Агенераза (Agenerase) описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Агенераза (Agenerase)

Форма выпуска, состав и пачка

Капсулы 1 капс. ампренавир 50 мг — 150 мг.

Раствор для приема внутрь 5 мл ампренавир 75 мг.

Вспомогательные вещества: пропиленгликоль, макрогол 400, D-α-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, калия ацесульфам, натрия сахарин, натрия хлорид, искусственный ароматизатор виноградный, натуральный ароматизатор мятный, ментол, лимонная кислота безводная, натрия цитрат дигидрат, вода очищенная.

Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ.

Фармакологическое действие

Непептидный конкурентный ингибитор ВИЧ-протеазы. Блокирует способность вирусной протеазы расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса. In vitro ингибиторы протеазы могут быть более активны по отношению к ВИЧ, чем известные аналоги нуклеозидов, подавляющие активность обратной транскриптазы ВИЧ. Ампренавир является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нельфинавиром ампренавир оказывает аддитивный эффект.

In vitro были выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру. Показано, что необходимы по крайней мере 3 мутации в 46, 47 и 50 положениях аминокислот ВИЧ-протеазы для угнетения штамма с более чем 10-кратным увеличением IC50. Основная мутация 150V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдалась в естественных условиях, также в штаммах, выделенных у больных, получавших ингибитор протеазы. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена некординально, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеаз. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (154V и 184V), не часто отмечались при лечении ампренавиром. В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой восприимчивостью к индинавиру, саквинавиру и нельфинавиру, и низкой восприимчивостью к ритонавиру.

Из 55 клинических штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% были чувствительны к ампренавиру. Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти продукты действуют на разные ферменты ВИЧ. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что Агенераза в комбинации с другими антиретровирусными продуктами, включая аналоги нуклеозидов, ненуклеозидные аналоги и ингибиторы протеазы, является эффективным средством для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых.

В клинических исследованиях у больных, не получавших ранее антиретровирусную терапию, эффективность ампренавира в сочетании с цидовудином и ламивудином была выше, чем эффективность комбинации зидовудина и ламивудина. Противовирусный эффект ампренавира сходен у взрослых и малышей. Была подтверждена эффективность Агенеразы на всех стадиях ВИЧ-инфекции (включая ранние и поздние стадии заболевания) как у больных, которые ранее не принимали антиретровирусные продукты, так и у больных, уже получавших противовирусную терапию.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь ампренавир быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Из-за отсутствия лекарственной формы для в/в введения абсолютная биодоступность ампренавира у человека неизвестна, но, согласно оценкам, она может составлять в пределах 90%. После приема внутрь среднее время, необходимое для достижения Cmax ампренавира в сыворотке составляет 1-2 ч для капсул и в пределах 0.75 ч для раствора. Второй пик концентрации наблюдался через 10-12 ч и может быть связан с поздним всасыванием или с кишечно-печеночной рециркуляцией. При приеме ампренавира с интервалом в 12 ч AUC составляет примерно 18.46 (3.02-32.95) мкг/ч/мл. Капсулы, содержащие по 50 мг и 150 мг ампренавира, биоэквивалентны.

Раствор для приема внутрь в эквивалентных дозах имеет меньшую биодоступность по сравнению с капсулами; для раствора AUC и Cmax ниже примерно на 14 и 19%, соответственно. Прием ампренавира одновременно с пищей оказывает умеренное влияние на его концентрации в плазме, т.е. снижает AUC на 14-25%, а Cmax — примерно на 33%. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому Агенеразу можно принимать как на стадии еды, так и натощак.

Распределение

При приеме Агенеразы в капсулах в терапевтических дозах (по 1.2 г 2 раза/сут) средняя Cssmax 5.36 (0.92-0.81) мкг/мл, Cssmin — 0.28 (0.12-0.51) мкг/мл. Кажущийся Vd ампренавира составляет в пределах 430 л (6 л/кг для человека массой тела 70 кг), что свидетельствует о большом Vd и свободном проникновении ампренавира из кровеносного русла в ткани. Концентрация ампренавира в спинномозговой жидкости составляет менее 1% от его концентрации в плазме. Около 90% ампренавира связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α1-кислым гликопротеином (АКГ), и в меньшей степени — с альбумином.

на стадии проведения антиретровирусной терапии концентрации АКГ снижаются. Это изменение приводит к снижению общей концентрации ампренавира в плазме, однако, количество несвязанного ампренавира, который и является активным соединением, по-видимому, остается без изменений. Препараты, связывающиеся преимущественно с АКГ, обычно не участвуют в клинически значимом лекарственном взаимодействии, обусловленном вытеснением из участков связывания с белками плазмы. Поэтому лекарственное взаимодействие с ампренавиром, обусловленное вытеснением из участков связывания с белками, маловероятно. После длительного приема ампренавира внутрь в дозе 1.2 г 2 раза/сут существенной кумуляции продукта не наблюдается.

Метаболизм

Метаболизм ампренавира происходит преимущественно в печени при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Ампренавир является субстратом и ингибитором фермента CYP3A4. Метаболизм пропиленгликоля (наполнителя) также происходит преимущественно в печени.

Выведение T1/2 ампренавира составляет от 7.1 до 10.6 ч. Главным механизмом выведения ампренавира является его метаболизм в печени. С мочой в неизмененном виде выделяется менее 3% от принятой дозы продукта. Метаболиты и неизмененный ампренавир выводятся с мочой (в пределах 14%) и калом (в пределах 75%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У малышей фармакокинетические показатели ампренавира сходны с таковыми у взрослых. При назначении детям Агенеразы в капсулах в дозе 20 мг/кг массы тела 2 раза/сут или 15 мг/кг 3 раза/сут концентрации ампренавира в плазме были сходны с концентрациями у взрослых, принимавших продукт по 1.2 г 2 раза/сут.

Специальных исследований фармакокинетики у больных с нарушениями функции почек не проводилось. Поскольку с мочой в неизмененном виде выводится менее 3% от терапевтической дозы ампренавира, нарушение функции почек, по-видимому, оказывает минимальное влияние на выведение продукта. У больных с умеренными нарушениями функции печени AUC ампренавира увеличивается примерно в 3 раза, с тяжелыми нарушениями функции печени — в 4 раза. Клиренс ампренавира снижается соответственно увеличению AUC. Фармакокинетика ампренавира у больных старше 65 лет не изучена.

Показания

  • лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и малышей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Режим дозирования

Препарат принимают вовнутрь независимо от приема пищи. Раствор для приема внутрь рекомендуется детям и взрослым пациентам, которым трудно проглатывать капсулы. при употреблении раствора для приема внутрь биодоступность ампренавира на 14% ниже, чем при приеме капсул. Поэтому рекомендуемые дозы ампренавира неодинаковы для капсул и для раствора для приема внутрь.

Капсулы

Для взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше (с массой тела более 50 кг): рекомендуемая доза — по 1.2 г 2 раза/сут.

Для малышей в возрасте 4-12 лет и больных с массой тела менее 50 кг: рекомендуемая доза — по 20 мг/кг массы тела 2 раза/сут или по 15 мг/кг 3 раза/сут; наибольшая суточная доза — 2.4 г. Пациентам с умеренным нарушением функции печени дозу Агенеразы в капсулах рекомендуется уменьшить до 450 мг 2 раза/сут, а при выраженном нарушении функции печени — до 300 мг 2 раза/сут.

Раствор для приема внутрь

Для взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше (с массой тела более 50 кг), которые не могут проглатывать капсулы, рекомендуемая доза раствора — по 1.4 г (93.3 мл) 2 раза/сут.

Для малышей в возрасте 4-12 лет и пациентам с массой тела менее 50 кг, которые не могут проглатывать капсулы, рекомендуемая доза — по 22 мг (1.5 мл)/кг массы тела 2 раза/сут или 17 мг (1.1 мл)/кг 3 раза/сут; наибольшая суточная доза — 2.8 г.

У взрослых при умеренном нарушении функции печени дозу Агенеразы в форме раствора рекомендуется снижать до 513 мг (34 мл) 2 раза/сут, а при выраженном нарушении функции печени — до 342 мг (23 мл) 2 раза/сут.

Побочное действие

В отношении пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, метеоризм и рвота. В отношении ЦНС: возможны оральная/периоральная парестезия, головная боль, утомляемость. Аллергические реакции: возможна кожная сыпь (чаще всего появляется на 2 неделе лечения и обычно самостоятельно проходит на протяжении 2 недель без отмены продукта), в отдельных случаях сыпь может быть выраженной; у 3% больных потребовалась отмена продукта; в отдельных случаях — синдром Стивенса-Джонсона.

Другие: не часто — изменения лабораторных показателей (преимущественно у больных с исходными отклонениями соответствующих показателей возможны увеличение активности трансаминаз; увеличение уровня триглицеридов). В большинстве случаев побочные эффекты, связанные с терапией ампренавиром, были легкими или умеренно выраженными, развивались в начале лечения и не часто приводили к отмене продукта. У малышей профиль безопасности ампренавира сходен с таковым у взрослых. В отношении многих побочных эффектов не ясно, вызваны ли они ампренавиром, другими лекарственными продуктами, применяющимися для лечения ВИЧ-инфекции, или являются осложнениями самого заболевания.

Противопоказания

  • совместное применение с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином;
  • детский возраст младше 4 лет (для раствора для приема внутрь);
  • высокая восприимчивость к ампренавиру или другим компонентам продукта.

Беременность и лактация

Безопасность применения Агенеразы при беременности не установлена. Назначение продукта в форме капсул возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Агенеразу в форме раствора для приема внутрь не следует назначать при беременности вследствие возможного токсического действия пропиленгликоля на плод.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Агенераза (Agenerase)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Агенераза (Agenerase)».