Evoltra описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Evoltra

Действующее вещество

Клофарабин (Clofarabine)

АТХ

L01BB06 Клофарабин

Фармакологическая группа

  • Противоопухолевое средство, антиметаболит [Антиметаболиты]

Состав

Концентрат для приготовления раствора для инфузий1 мл
активное вещество: 
клофарабин1 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид — 9 мг; вода для инъекций — до 1 мл 

Описание лекарственной формы

Прозрачная, практически бесцветная жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — противоопухолевое антиметаболическое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Клофарабин представляет собой пуриновый нуклеозидный антиметаболит. Его противоопухолевое воздействие, по-видимому, обусловлено 3 механизмами:

— ингибирование ДНК-полимеразы α, приводящее к прекращению удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;

— ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата;

— нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток и даже лимфоцитов вне фазы деления.

Клофарабин сначала должен диффундировать или транспортироваться в клетки-мишени, где он последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат — клофарабин 5′-трифосфат. Клофарабин обладает высокой аффинностью к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование — дезоксицитидинкиназе, которая превосходит аффинность естественного субстрата дезоксицитидинкиназы — дезоксицитидина.

Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и пониженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с иными активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой α и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.

Фармакодинамические эффекты: исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое воздействие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и сóлидных опухолях. Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и в некоторых случаях вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность клофарабина изучалась у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (средний возраст 12 лет), которым диагноз был поставлен в возрасте не старше 21 года и у которых имелся второй или последующий рецидив и/или рефрактерность к лечению (т.е. неэффективность не менее двух предшествующих курсов химиотерапии).

95% пациентов изначально получили 2–4 курса индукционных химиотерапевтических схем, у 30% пациентов было раньше проведено не менее одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Использование клофарабина у 94% пациентов приводило к резкому и быстрому уменьшению количества лейкозных клеток в периферической крови. Полная ремиссия достигалась у 12% пациентов (медиана длительности ремиссии — 47,9 нед), полная ремиссия, за исключением полного восстановления количества тромбоцитов в крови, достигалась у 8% пациентов (с медианой ее продолжительности 28,6 нед), частичная ремиссия достигалась у 10% пациентов (с медианой ее продолжительности 11 нед), неэффективность лечения наблюдалась у 54% пациентов. Ремиссии наблюдались при различных иммунофенотипах острого лимфобластного лейкоза, включая пре-В-клеточный и Т-клеточный.

Фармакокинетика

Фармакокинетика клофарабина при его многократном в/в инфузионном введении была изучена у 40 пациентов в возрасте 2–19 лет с рецидивирующими или рефрактерными к лечению острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) и острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ).

Vss составляет 172 л/м2. Связывание с белками плазмы крови — 47,1%, с альбумином сыворотки крови — 27%.

T1/2 клофарабина составляет 5,2 ч, клофарабинтрифосфата (метаболита клофарабина) — более 24 ч.

Общий клиренс — 28,8 л/ч/м2, почечный клиренс — 10,8 л/ч/м2. Почками выводится 57% введенной дозировки.

Многофакторный анализ показал, что фармакокинетика клофарабина считается зависимой от массы тела и, хотя было установлено, что количество лейкоцитов в периферической крови оказывает воздействие на фармакокинетику клофарабина, данный фактор не был достаточным для подбора индивидуальной дозировки для пациента в зависимости от величины лейкоцитоза.

При широком диапазоне величины массы тела пациентов в/в инфузия клофарабина в дозе 52 мг/м2 приводила к эквивалентной экспозиции. Но Cmax клофарабина была обратно пропорциональна массе тела пациента, поэтому у маленьких детей в конце инфузии Cmax может быть выше, чем у ребенка с массой тела 40 кг (наиболее часто встречающаяся масса тела детей в данном исследовании), получавшего ту же самую дозу клофарабина на 1 м2. Поэтому у детей массой тела менее 20 кг следует рассмотреть вопрос об увеличении времени инфузии (см. «инструкция по использованию и дозировки»).

Клофарабин выводится как почками, так и внепочечным путем. Около 60% введенной дозировки клофарабина через 24 ч выводится почками в неизмененном виде.

Клиренс клофарабина существенно превышает клубочковую фильтрацию, что указывает на то, что основными механизмами почечной элиминации считается не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Но поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.

Видимых различий в фармакокинетике у пациентов с ОЛЛ или ОМЛ, также как и у лиц мужского или женского пола, не обнаружено. В данной популяции не обнаружена взаимосвязь между системной экспозицией клофарабина или клофарабинтрифосфата и эффективностью или токсичностью лекарства.

Отдельные группы пациентов

Взрослые (возраст 21–65 лет). Фармакокинетика клофарабина у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ после однократного в/в введения клофарабина в дозе 40 мг/м2 в течение 1 ч была сопоставима с описанной выше фармакокинетикой у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующими или рефрактерными ОЛЛ или ОМЛ после 2-часовой в/в инфузии клофарабина в дозе 52 мг/м2 в течение 5 дней подряд.

Почечная недостаточность. На данный момент данных по фармакокинетике клофарабина у пациентов со сниженным Cl креатинина недостаточно. Несмотря на то, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клофарабин может накапливаться в организме этих пациентов.

Дети. Данные популяционной фармакокинетики у пациентов детского возраста со стабильным нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин) подтвердили, что у этих пациентов при снижении дозировки на 50% достигалась такая же системная экспозиция клофарабина, как и у пациентов с правильной функцией почек, получавших стандартную дозу клофарабина.

Печеночная недостаточность. Отсутствует опыт применения лекарства у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Особые указания»).

Показания препарата Эвольтра

Лечение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей старше 1 года с рецидивом или рефрактерностыо к терапии после применения по крайней мере, двух предшествующих схем химиотерапии и при отсутствии иных способов достижения стойкой ремиссии. Безопасность и эффективность были изучены у пациентов в возрасте не старше 21 года на момент постановки диагноза.

Противопоказания

гиперчувствительность к клофарабину или вспомогательным веществам лекарства;

тяжелая почечная недостаточность;

тяжелая печеночная недостаточность;

беременность;

период грудного вскармливания (грудное вскармливание должно быть прекращено до, на стадии и после лечения препаратом Эвольтра в связи с способностью развития серьезных нежелательных реакций у детей);

детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе).

С осторожностью: почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (вероятно накопление лекарства, требуется коррекция дозировки, см. «инструкция по использованию и дозировки»); легкая или умеренно выраженная печеночная недостаточность (см. «Особые указания»); пациенты, перенесшие раньше трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (см. «Особые указания»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Отсутствуют данные по применению клофарабина у беременных женщин. Клофарабин может вызывать развитие серьезных врожденных дефектов. Препарат Эвольтра не следует использовать на стадии беременности. Если беременность наступает на стадии терапии клофарабином, то пациентку следует предупредить о его возможном неблагоприятном воздействии на плод.

Женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, на стадии терапии должны использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, экскретируется ли клофарабин или его метаболиты в грудное молоко. Но из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, следует прекратить грудное вскармливание до, на стадии терапии и после окончания лечения препаратом Эвольтра.

Воздействие на фертильность. Так как воздействие клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, то планирование зачатия ребенка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.

Побочные действия

Информация данного раздела основана на данных, полученных из клинических исследований, в которых 115 пациентов (в возрасте >1 и ≤21 года) с ОЛЛ или с ОМЛ получали лечение клофарабином в дозе 52 мг/м2 ежедневно 5 дней подряд.

Нежелательные реакции разделены по системно-органным классам. Для указания частоты их развития использовалась следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01 и <0,1%); очень редко (<0,01%). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном использовании лекарства, включены с указанием частоты их появления: частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития нежелательной реакции). В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания их значимости.

У пациентов с поздними стадиями ОЛЛ или ОМЛ могут иметься сопутствующие состояния, которые затрудняют определение причины нежелательных реакций вследствие многообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и одновременным приемом большого количества других лекарственных препаратов.

Практически у всех пациентов (98%) отмечалась по крайней мере одна нежелательная реакция, которая была расценена как связанная с клофарабином. Чаще всего наблюдались — тошнота (61%), рвота (59%), фебрильная нейтропения (35%), головная боль (24%), сыпь (21%), диарея (20%), зуд (20%), лихорадка (19%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (15%), повышенная утомляемость (14%), тревога (12%), воспаление слизистых оболочек (11 %) и приливы крови к кожным покровам (11%).

У 68 пациентов (59%) отмечалась по крайней мере одна серьезная нежелательная реакция, связанная с применением клофарабина.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — септический шок, сепсис, бактериемия, пневмония, опоясывающий лишай, простой герпес, оральный кандидоз (кандидоз слизистой оболочки полости рта); частота неизвестна — колит, вызванный Clostridium difficile.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразовании (включая кисты и полипы): часто — синдром лизиса опухоли.

В отношении крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения; часто — нейтропения.

В отношении иммунной системы: часто — гиперчувствительность.

В отношении обмена веществ и питания: часто — анорексия, снижение аппетита, дегидратация; частота неизвестна — гипонатриемия (при пострегистрационном использовании).

Нарушения психики: очень часто — тревога; часто — ажитация, беспокойство, изменения психического статуса.

В отношении нервной системы: очень часто — головная боль; часто — сонливость, периферическая нейропатия, парестезия, головокружение, тремор.

В отношении органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — гипоакузия (тугоухость).

В отношении сердца: часто — перикардиальный выпот, тахикардия.

В отношении сосудов: очень часто — приливы крови к кожным покровам; часто — артериальная гипотензия; синдром повышенной проницаемости капилляров, гематома.

В отношении дыхательной системы и органов грудной клетки и средостения: часто — респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель.

В отношении пищеварительной системы: очень часто — рвота, тошнота; диарея; часто — кровоизлияния в слизистые оболочки полости рта, кровоточивость десен, кровавая рвота, боли в животе, стоматит, боли в эпигастрии, прокталгия, язвы слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна — повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита, энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile).

В отношении печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия, желтуха, веноокклюзионная болезнь, повышение активности АЛТ и ACT.

Общие (в т.ч. в месте введения) нарушения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; часто — полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, боль, озноб, раздражительность, отек, периферические отеки, чувство жара, чувство недомогания.

В отношении кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд; часто — макулопапулезная сыпь, петехии, эритема, зудящая сыпь, отслоение рогового слоя эпидермиса, генерализованная сыпь, алопеция, генерализованная эритема, гиперпигментация кожи, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

В отношении скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боли в конечностях, миалгия, боли в костях, боли в грудной клетке, артралгия, боли в области шеи и спины.

В отношении почек и мочевыводящих путей: часто — гематурия.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — ушиб.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания. при употреблении клофарабина у 18,3% пациентов сообщалось о развитии бактериальных, грибковых и/или вирусных инфекций, связанных с применением клофарабина; при пострегистрационном использовании сообщалось о летальном исходе этих инфекций. Эти инфекции могут приводить также к развитию септического шока, дыхательной недостаточности, почечной и/или полиорганной недостаточности.

В отношении крови и лимфатической системы. Наиболее часто у пациентов, получающих терапию клофарабином, развивались анемия (83,3%), лейкопения (87,7%), лимфопения (82,3%), нейтропения (63,7%) и тромбоцитопения (80,7%). Большинство этих явлений были ≥3-й степени тяжести.

При пострегистрационном использовании клофарабина сообщалось о развитии пролонгированных цитопений (тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения) и недостаточности функции костного мозга. При тромбоцитопении наблюдались кровотечения. Также сообщалось о развитии кровотечений, включая церебральные, желудочно-кишечные или легочные, которые могли быть летальными.

Cо стороны сердца. У 50% пациентов наблюдалось по крайней мере одно нарушение со стороны сердца. 11 случаев из 115 были расценены как связанные с клофарабином, наиболее часто отмечалось развитие тахикардии (у 6,1% пациентов тахикардия была расценена как связанная с клофарабином).

У 9% пациентов наблюдались перикардиальный выпот и перикардит, которые в большинстве случаев были бессимптомными со слабовыраженными или клинически незначимыми признаками, обнаруживаемыми при эхокардиографическом исследовании. У 2 пациентов перикардиальный выпот был клинически значимым и сопровождался нарушениями гемодинамики.

Cо стороны сосудов. У 55,7% пациентов наблюдалось по крайней мере одно нарушение со стороны сосудов. У 23 из 115 пациентов нарушения со стороны сосудов были расценены как связанные с применением клофарабина. Наиболее часто отмечались приливы крови к кожным покровам и артериальная гипотензия. Но большинство серьезных случаев развития артериальной гипотензии наблюдались у пациентов с тяжелыми сопутствующими инфекциями.

Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) и синдром повышенной проницаемости капилляров. при употреблении клофарабина сообщалось о развитии ССВР и синдрома повышенной проницаемости капилляров (т.к. вследствие действия клофарабина происходит быстрое уменьшение количества лейкозных клеток и высвобождение цитокинов; симптомами и признаками являются тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких) (см. «Особые указания»). При пострегистрационном использовании клофарабина сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости сосудов с летальным исходом.

В отношении ЖКТ. Энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile), развивающиеся при употреблении клофарабина, могут приводить к осложнениям в виде некроза, перфорации кишечника или сепсиса и заканчиваться летально.

При пострегистрационном использовании клофарабина сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, которые могли заканчиваться летально. У пациентов, получающих клофарабин, очень часто отмечалось развитие рвоты и диареи, которые могут сопровождаться следующими симптомами: обезвоживание, головокружение, ощущение легкости в голове, обмороки и уменьшение диуреза (см. «Особые указания»).

В отношении печени и желчевыводящих путей. Печень считается потенциальным органом-мишенью для токсического действия клофарабина. У 25,2% пациентов отмечалось минимум одно нежелательное явление со стороны печени и желчевыводящих путей. 6 серьезных нежелательных явлений были расценены как связанные с клофарабином: острый холецистит, холелитиаз, гепатоцеллюлярное поражение печени со смертельным исходом, гипербилирубинемия. Также были получены 2 сообщения о развитии веноокклюзионной болезни у детей.

Кроме этого, у 50 из 113 пациентов, получавших клофарабин, отмечалось существенно выраженное повышение активности АЛТ в сыворотке крови (как минимум 3-й степени тяжести по СТС NCI США); у 36 из 100 пациентов отмечалось повышение активности ACT в сыворотке крови и у 15 из 114 пациентов отмечалось повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Большинство случаев повышения активности АЛТ и ACT наблюдалось в течение 10 дней после введения клофарабина и разрешались до 2-й степени тяжести и менее в течение 15 дней. Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови уменьшалось до 2-й степени тяжести в течение 10 дней.

При пострегистрационном использовании клофарабина у детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. Большинство этих пациентов получали кондиционирующие схемы лечения, включавшие бусульфан, мелфалан и/или комбинацию циклофосфамида и облучение всего тела. Отмечались случаи развития гепатитов и печеночной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом.

В отношении кожи и подкожных тканей. Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом, были отмечены у пациентов, которые получали или недавно получили лечение клофарабином и иными лекарствами (в частности аллопуринол или антибактериальные препараты), которые, как известно, могут вызывать эти синдромы. Также отмечались другие состояния, сопровождавшиеся симптомами эксфолиации.

В отношении почек и мочевыводящих путей. Наиболее частым проявлением нефротоксического действия клофарабина у детей было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (у 8% пациентов — до 3-й или 4-й степени тяжести.). Поражению почек могут способствовать прием нефротоксических препаратов, лизис опухоли и лизис опухоли с гиперурикемией (см. «Особые указания»). Также отмечалось развитие гематурии и острой почечной недостаточности.

Взаимодействие

До настоящего момента специальных исследований по взаимодействиям клофарабина не проводилось. Но не выявлены клинически значимые взаимодействия с иными лекарственными лекарствами или влияния на результаты лабораторных анализов.

Клофарабин практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). В связи с этим маловероятно взаимодействие с активными веществами, способными ингибировать или индуцировать изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, маловероятно, что клофарабин может ингибировать любой из 5 основных изоферментов CYP у человека (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4) или индуцировать два из этих изоферментов (1А2 и 3А4) при концентрации в плазме крови, достигающейся после в/в инфузии в дозе 52 мг/м2/сут. Таким образом, ожидается, что клофарабин не будет влиять на метаболизм активных веществ, являющихся субстратами данных изоферментов.

Клофарабин выводится как правило почками. Поэтому следует избегать одновременного приема препаратов, обладающих нефротоксическим действием и элиминирующихся путем секреции в почечных канальцах, таких как НПВС, амфотерицин В, метотрексат, аминогликозиды, препараты платины, фоскарнет натрия, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и валганцикловир, особенно на стадии 5-дневного периода введения клофарабина.

Поскольку печень считается потенциальным органом-мишенью для проявления цитотоксического действия, по возможности следует избегать одновременного применения препаратов, обладающих гепатотоксическим действием.

Пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, следует тщательно наблюдать на стадии терапии клофарабином.

инструкция по использованию и дозы

Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острыми лейкозами.

Взрослые (включая пациентов приклонного возраста). В настоящее время нет достаточного количества данных об эффективности и безопасности клофарабина у взрослых пациентов в возрасте старше 21 года.

Дети (старше 1 года). Рекомендуемая дозировка клофарабина составляет 52 мг/м2, которая вводится путем в/в инфузии в течение не менее 2 ч ежедневно 5 дней подряд. Площадь поверхности тела нужно рассчитывать на основании фактического роста и массы тела пациента перед началом каждого цикла. Циклы терапии следует повторять через каждые 2–6 нед (от первого дня предыдущего цикла) после восстановления нормального гемопоэза (т.е. при абсолютном числе нейтрофилов [АЧН] >0,75×109/л) и возвращения функции органов к исходному состоянию. У пациентов с проявлением выраженной токсичности следует понизить дозу в следующем цикле на 25% (см. ниже).

У большинства пациентов, отвечающих на лечение клофарабином, ремиссия достигается после 1–2 циклов терапии. Поэтому у пациентов без гематологического и/или клинического улучшения после 2 циклов терапии лечащий врач должен оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения.

В настоящее время есть ограниченный опыт оценки эффективности и безопасности при проведении более 3 циклов терапии клофарабином.

Дети (с массой тела менее 20 кг). Для уменьшения тревожности и раздражительности, а также во избежание создания чрезмерно высоких концентраций клофарабина в крови время инфузии у детей с массой тела менее 20 кг должно составлять более 2 ч (см. «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом креатинина. Использование лекарства у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) противопоказано, при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при употреблении данного лекарства следует соблюдать осторожность (см. «Особые указания»). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина от 60 до 30 мл/мин) требуется снижение дозировки на 50% (см. «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность. Опыта применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (билирубин сыворотки крови >1,5×ВГН; АЛТ и ACT >5×ВГН) нет, но следует учитывать, что печень считается потенциальным органом-мишенью в отношении токсического действия. В связи с этим клофарабин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и должен применяться с осторожностью у пациентов с легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточностью (см. «Особые указания»).

Снижение дозировки у пациентов с гематологической токсичностью

Если количество нейтрофилов не восстанавливается через 6 нед после начала цикла терапии, то нужно провести аспирацию или биопсию костного мозга для определения вероятной рефрактерности заболевания к лечению. Если признаков персистирующего лейкоза нет, то после восстановления числа нейтрофилов до >0,75×10%, в следующем цикле предлогается понизить дозу на 25% по сравнению с предыдущей дозой. Если у пациентов число нейтрофилов <0,5×10% сохраняется в течение более 4 нед после начала последнего цикла, то в следующем цикле предлогается понизить дозу на 25%.

Снижение дозировки у пациентов с негематологической токсичностью

Инфекции. При развитии у пациента клинически значимой инфекции терапию клофарабином откладывают до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего терапию возможно возобновить с применением полной дозировки. При повторном развитии клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует приостановить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего возобновить лечение, снизив дозу на 25%.

Неинфекционные эпизоды (токсичность). Если у пациента развивается одно или более проявлений тяжелого токсического действия (токсичность 3-й степени тяжести, согласно Общепринятым критериям токсичности (Common Toxicity Criteria — СТС) Национального института рака США, за исключением тошноты и рвоты), терапию следует отложить до тех пор, пока токсическое воздействие разрешится, а показатели состояния пациента вернутся к исходным значениям, или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжелой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае предлогается понизить разовые дозировки клофарабина на 25%. Если у пациента повторно наблюдается то же самое тяжелое проявление токсичности, терапию следует отложить до восстановления показателей состояния пациента до исходных значений или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжелой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае предлогается при употреблении клофарабина понизить дозу еще на 25%.

Если у пациента в третий раз развивается тяжелое проявление токсического действия, а также признаки тяжелой токсичности не поддаются лечению в течение 14 дней (исключая тошноту и рвоту), или при наличии угрожающих жизни или инвалидизирующих проявлений токсического действия (4-я степень токсичности по NCI СТС США), лечение клофарабином следует прекратить.

инструкция по использованию

Флаконы лекарства Эвольтра предназначены только для одноразового использования.

Препарат Эвольтра, концентрат для приготовления раствора для инфузии 1 мг/мл, нужно разводить перед введением. Препарат фильтруют с помощью стерильного фильтра для шприца с размером пор 0,2 мкм и затем разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида до объемов, рекомендованных в таблице ниже. Но в зависимости от состояния пациента и решения врача окончательный объем приготовленного инфузионного раствора может отличаться от рекомендованных ниже объемов инфузионного раствора. В случае отсутствия стерильного фильтра с размером пор 0,2 мкм концентрат следует изначально профильтровать с помощью фильтра с размером пор 5 мкм, развести и затем ввести через вмонтированный в систему для в/в введения фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Таблица

Предлагаемая схема разведения лекарства на основании рекомендуемой дозировки клофарабина 52 мг/м2/сут

Площадь поверхности тела, м2Концентрат, мл*Общий объем приготовленного раствора, мл
≤1,44≤74,9100
от 1,45 до 2,4от 75,4 до 124,8150
от 2,41 до 2,5от 125,3 до 130200
* В 1 мл концентрата содержится 1 мг клофарабина. В одном флаконе 20 мл содержится 20 мг клофарабина. Таким образом, для пациентов с площадью поверхности тела ≤0,38 м2 требуется только часть содержимого одного флакона для приготовления рекомендованной суточной дозировки клофарабина. Но для пациентов с площадью поверхности тела >0,38 м2 для приготовления рекомендованной суточной дозировки клофарабина потребуется от 1 до 7 фл.

Разведенный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным раствором. Перед введением раствор визуально осматривают на предмет обнаружения инородных частиц и изменения цвета.

Препарат Эвольтра предлогается вводить путем в/в инфузии, хотя в продолжающихся клинических исследованиях препарат вводился через центральный венозный катетер. Препарат Эвольтра не следует смешивать с иными лекарствами или вводить другие лекарственные препараты через ту же самую систему для в/в введения.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует вводить пациенту срочно. Если препарат не был введен пациенту сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения до использования несет пользователь, и, если разведение не происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях, время хранения не должно превышать 24 ч при хранении разведенного раствора при температуре от 15 до 30 °C.

Передозировка

Симптомы: не сообщалось о случаях передозировки. Несмотря на то, возможными симптомами передозировки могут быть тошнота, рвота, диарея и тяжелая супрессия костного мозга. К настоящему времени наибольшая суточная дозировка, вводимая человеку, составила 70 мг/м2 в течение 5 дней подряд двум детям с ОЛЛ. Проявлениями токсического действия у этих пациентов были рвота, гипербилирубинемия, повышение активности ACT и АЛТ и макулопапулезная сыпь.

Лечение: предлогается немедленное прекращение терапии, тщательное наблюдение и соответствующее симптоматическое лечение. Специфических антидотов нет.

Особые указания

Препарат Эвольтра представляет собой мощный противоопухолевый препарат с потенциально значимыми гематологическими и негематологическими нежелательными реакциями (см. «Побочные действия»).

У пациентов, получающих терапию клофарабином, следует тщательно мониторировать следующие показатели:

— общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов на регулярной основе; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;

— функции почек и печени до лечения, на стадии активного лечения и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина лечение клофарабином следует срочно прекратить;

— дыхательную функцию, АД, водно-электролитный баланс и массу тела на стадии и сразу после завершения 5-дневной терапии клофарабином.

Надлежит ожидать подавление функции костного мозга, которое, в основном, считается обратимым и дозозависимым. У пациентов, получавших терапию клофарабином, наблюдалась тяжелая супрессия костного мозга, в т.ч. нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов имелись гематологические нарушения, являющиеся проявлениями лейкоза. Вследствие уже существующего ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжелых сопутствующих инфекций, в т.ч. сепсиса с потенциально летальным исходом. Пациентов следует постоянного наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующую терапию.

на стадии терапии клофарабином сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile, которые чаще всего развивались в течение 30 дней от начала лечения и при употреблении комбинированной химиотерапии. Эти заболевания могут приводить к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов следует наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

при употреблении клофарабина сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, терапию клофарабином следует прекратить. Использование клофарабина приводит к быстрому уменьшению количества периферических лейкозных клеток. Пациенты, получающие терапию клофарабином, должны постоянного наблюдаться на предмет появления у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (таких как тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких), которые могут привести к развитию ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров и/или органной дисфункции.

В случае ожидания развития гиперурикемии (возникающей при синдроме лизиса опухоли) нужно рассмотреть вопрос о профилактическом использовании аллопуринола.

Пациентам нужно в/в введение жидкостей в течение всего 5-дневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффектов лизиса опухоли и других осложнений.

Профилактическое использование ГКС (в частности 100 мг/м2 гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССВР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.

При появлении ранних признаков ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует срочно прекратить введение клофарабина и начать лечение этих тяжелых осложнений. Кроме того, лечение клофарабином следует отменить в случае снижения АД по любой из причин на стадии 5-дневного периода введения лекарства. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного состояния возможно рассматривать вопрос о возобновлении терапии клофарабином, зачастую в более низкой дозе.

Пациенты с заболеваниями сердца или получающие лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским контролем на стадии терапии клофарабином.

Отсутствует опыт применения в клинических исследованиях клофарабина у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью (определяемой в клинических исследованиях как двукратное или более превышение возрастной ВГН концентрации креатинина в сыворотке крови), но следует учитывать, что клофарабин выводится в основном почками. Фармакокинетические данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом. Поэтому клофарабин должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Профиль безопасности клофарабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе не установлен. следует избегать одновременного применения лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием или выводящихся путем секреции в почечных канальцах, особенно в течение 5 дней введения клофарабина (см. «Взаимодействие»); предпочтение следует отдавать лекарственным препаратам, не оказывающим нефротоксическое воздействие.

У пациентов, получающих клофарабин, может наблюдаться рвота и диарея, поэтому их нужно предупредить о соответствующих мерах для предупреждения обезвоживания. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, ощущения легкости в голове, обморочных состояний или уменьшения диуреза. следует рассмотреть вопрос о профилактическом использовании противорвотных препаратов.

Отсутствует опыт применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови >1,5×ВГН в сочетании с увеличением активности ACT и АЛТ >5×ВГН), но печень считается органом-мишенью токсичности клофарабина. В связи с этим клофарабин должен применяться с осторожностью при легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточности. следует по возможности избегать одновременного применения гепатотоксичных лекарственных препаратов. Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4-й степени тяжести (АЧН <0,5×10/л), продолжительностью >4 нед, то в следующем цикле следует понизить дозу клофарабина на 25%. Всем пациентам, у которых развилась тяжелая негематологическая токсичность (3-я степень тяжести по СТС NCI США) в третьем цикле, тяжелая токсичность, которая продолжалась более 14 дней (за исключением тошноты и рвоты), или угрожающая жизни или инвалидизирующая неинфекционная негематологическая токсичность (4-я степень тяжести по СТС NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.

У пациентов, перенесших раньше трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития веноокклюзионной болезни (см. «Побочные действия») после лечения клофарабином (40 мг/м2) в сочетании с этопозидом (100 мг/м2) и циклофосфамидом (440 мг/м2). У детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально (см. «Побочные действия»). В исследовании I/II фазы по комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжелые гепатотоксические осложнения.

При лечении клофарабином отмечались случаи развития гепатитов и печеночной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом. У пациентов следует контролировать функции печени, признаки и симптомы гепатита и печеночной недостаточности. следует срочно прекратить использование клофарабина при развитии значительного увеличения активности печеночных ферментов и/или концентрации билирубина. Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, на стадии терапии должны применять надежные методы контрацепции. Поскольку неизвестно, влияет ли терапия клофарабином на фертильность человека, при необходимости пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения препаратом Эвольтра.

Каждый флакон лекарства Эвольтра содержит 180 мг натрия хлорида, что эквивалентно 3,08 ммоль (или 70,77 мг) натрия. Данную информацию нужно учитывать при употреблении лекарства Эвольтра пациентам, соблюдающим диету с пониженным содержанием соли.

При обращении с препаратом следует соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми лекарствами и соблюдать осторожность при обращении с ним (применять защитные перчатки, защитную одежду). Весь неиспользованный препарат подлежит утилизации в соответствии с местными требованиями.

Если препарат случайно попадет в глаза, на кожу или слизистые оболочки, следует срочно промыть их большим количеством воды.

С препаратом Эвольтра не должны работать беременные женщины.

Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и заниматься иными потенциально опасными видами деятельности. Исследований влияния клофарабина на возможность управлять транспортными средствами и заниматься иными потенциально опасными видами деятельности не проводилось. Несмотря на то, пациентам следует сообщать о возможности развития нежелательных эффектов (головокружение, ощущения легкости в голове, обмороки) на стадии терапии, при появлении описанных нежелательных реакций не следует управлять автомобилем и механизмами.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузии 1 мг/мл. По 20 мл во флаконе из стекла I типа, укупоренном резиновой пробкой, полипропиленовым завинчивающимся колпачком и алюминиевой обкаткой. По 1 фл. помещают в картонную пачку.

Производитель

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Джензайм Европа Б.В., Нидерланды.

Производитель (выпускающий контроль качества) Джензайм Лтд, Великобритания. Genzyme Limited, United Kingdom. 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk, CB9 8PU, United Kingdom.

Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Эвольтра

При температуре 15–30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.