Фторафур — инструкция, состав, дозировка, побочные эффекты применения

Фторафур

Фторафур. Phthorafurum.

Синонимы: Fluorofur, FT-207, Ftorafur, Furflucil, Futrafifl, Lifril, legaftti’; Uracil,  Tutrafol, NSU-148 958.

N’-(2-Фуранидил) -5-фторурацил.

Форма выпуска лекарства. Ампулы по 10 мл 4 % раствора, капсулы по 0,4 г.

Фгорафур отвеится к антиметаболитам, он является аналогом пиримидиновых компонентов нуклеиновых кислот. Особое значение этого препарата, как и других аналогов пиримидинов, заключается в том, что под влиянием ферментов опухолевых клеток он превращается в биологически активные нуклеотиды, ингибиторы жизненно важных ферментоа-мишеней. Фторафур является фтор производным пиримидина, аналогом деэоксиуридина, по химической структуре — это N Й2-тетрагидрофурил)-5- фторурацил.
Фторафур является представителем нового класса химических соединений — фуранидилпиримидинов. Это соединение объединяет в молекуле пиримидиновое основание и тетрагидрофураиовый остаток, моделирующий рибозу и дезоксирибозу, т. е. фуранидилпиримидин можно рассматривать как модель пиримидиннуклеозидов.
Изучение метаболизма и механизма действия фторафура свидетельствует о том, что он является транспортной формой фторурацила. Являясь антиметаболитом естественных нуклеозидов, фторафур по химическим, физикохимическим свойствам (пространственная структура, константы диссоциации и др. ) во многом сходен с природными пиримидиндезоксирибозидами и значительно отличается от N’-алкилпиримидинов. В кислой среде легко происходит гидролиз, причем константы гиифолиза псевдогликозидной C-N связи в идентичных условиях для фторурацила в 10—20 раз больше, чем для соответствующих пиримидиндезоксирибозидов.
Фторафур — белый кристаллический порошок, не гигроскопичен, мало растворим в воде, спирте, хлороформе, практически не растворим в органических растворителях. В клинике применяется натриевая соль препарата.
Фармакологические свойства и терапевтическое действие. Хотя фторафур рассматривают как производное фторурацила, по своим фармакологическим и биохимическим свойствам, клиническому эффекту и другим биологическим параметрам он существенно отличается от него. Острая и хроническая токсичность фторафура для животных в 5—7 раз ниже, чем фторурацила, при почти равной антибластической активности.
Существенно влияет на параметры токсичности методика введения препарата. При капельном введении токсичность фторафура меньше в 2—3 раза, чем при одномоментном, однако при этом в такой же мере снижается его антибластическая активность.
В летальных дозах фторафур вызывает у кроликов тонико-клонические судороги; животные погибают в течение 24—48 ч, что свидетельствует о его нейротоксичности и возможности проникновения через гематоэнцефалический барьер. Фторафур обладает слабой кумуляцией токсического действия и высокой обратимостью.
В субтоксической дозе фторафур обычно вызывает более или менее выраженную лейкопению и тромбоцитопению. При этом на 4—S-й день наблюдается выраженное снижение гранулоцитов периферической крови, которое носит фазный характер, с восстановлением через 16—23 дня, последующим повторным снижением до 45-го дня, а затем — постепенным увеличением их количества. Однако даже через 2 мес. в крови насчитывается менее 50% гранулоцитов. Параллельно уменьшается количество лимфоцитов крови. Уже через день после введения препарата в субтоксической дозе наблюдается также значительное уменьшение числа тромбоцитов, которое быстро восстанавливается до исходного уровня. Фторафур угнетает   эритропоэз. Через 2 нед. количество эритроцитов крови уменьшается в 2 раза, восстановление происходит медленно и достигает фоновых показателей лишь через 2 мес.
Изменения обнаруживаются и в костном мозге. Наиболее чувствителен к препарату миелоидный росток, изменения тромбоцитарного, эритроидного и лимфоидного ростка менее выражены. В субтоксических дозах фторафур вызывает также гипопластические изменения в вилочковой железе и селезенке.
После многократного введения грызунам фторафура в суммарной полулегальной дозе изменения кроветворения неотчетливые, нестойкие, возникают в более поздние сроки. Незначительные колебания числа гранулоцитов -более чем через месяц сменяются заметным их повышением с последующей нормализацией, а содержание эритроците» изменяется незначительно. При этом отмечаются отставание прироста массы тела молодых растущих крыс, увеличение массы печени, снижение массы почек, сердца и надпочечников. Сырая масса и сухой остаток селезенки, головного мозга, семенников изменяются незначительно.
Во всех паренхиматозных органах к концу курса применения препарата морфологических изменений не выявлено. Лишь в печени на 60-й и 80-й день после применения препарата в высокой дозе (35 мг/кг) возникают явления выраженной жировой дистрофии.
Даже в полулегальной дозе фторафур не оказывает существенного токсического действия на органы. Иногда происходит снижение сорбционной способности тканей. Из органов исключение составляют лишь большие полушария головного мозга, в которых после воздействия фторафуром сорбционная способность заметно повышается.
При внутривенном введении в дозах до 5 мг/кг препарат не изменяет частоту и амплитуду дыхания, а также уровень артериального давления. С увеличением дозы до 50—100 мг/кг отмечается кратковременное снижение артериального давления на 10—30 мм рт. ст. , продолжающееся от 30 с до 3 мин. При этом наблюдается некоторое учащение дыхательных движений и увеличение их амплитуды.
Фторафур не препятствует проведению импульсов через парасимпатические ганглии и не влияет на симпатическую нервную систему. При однократном внутривенном введении кроликам в дозах до 10 мг/кг не отмечается отклонений на ЭКГ. Небольшое и кратковременное (на 1—5 мин) удлинение продолжительности всего сердечного цикла (интервала ЗR) наблюдается лишь после введения препарата в дозе 50 мг/кг. Тонус периферических кровеносных сосудов изолированного уха кролика также не изменяется.
Препарат, введенный в терапевтических дозах, существенно не влияет на центральную нервную систему. Ориентировочная и спонтанная двигательная активность мышей не изменяется. Подавление этих реакций наблюдается после применения фторафура в дозе, превышающей терапевтическую (200 мг/кг). Фторафур не оказывает существенного влияния на биоэлектрическую активность головного мозга кроликов, а приводит лишь к незначительному уменьшению амплитуды колебаний биопотенциалов. Нейротоксичность фторафура отчетливо проявляется у собак и кошек — у них кратковременно повышается двигательная активность и возбудимость, иногда появляется агрессивность.
Фторафур оказывает гипотермическое действие, незначительно и кратковременно снижая температуру тела животных, однако она быстро возвращается к норме. В высоких дозах он проявляет аналгезирующий и противосудорожный эффект.
Препарат вызывает изменения в органах пищеварения. После однократного введения в субтоксической дозе, равной LD25, у животных отмечаются потеря аппетита, рвота, различная степень диареи, они становятся малоподвижными. При пятикратном введении той же дозы (по 120 мг/кг) вначале наблюдается возбуждение животных, затем возникает диарея, которая продолжается 6—9 дней.
Гистологически и гистохимически обнаруживается системность поражения пищеварительного тракта: тонкая и толстая кишка, желудок. Изменения эти носят дистрофический характер и сопровождаются полнокровием органов, снижением активности лактат- и сукцинатдегидрогеназы. Отмечено угнетение секреции слюнных желез.
По гепатотоксичности фторафур несколько уступает фторурацилу. Нестойкие изменения выявлены со стороны антитоксической функции печени, сдвиги происходят в углеводном, жировом, белковом и других видах обмена.
В печени животных уменьшается содержание гликогена. При этом снижается лишь суммарная гликолитическая активность, а активность ключевого фермента глюкогенолиза — фосфорилазы, а также фосфорфруктокиназы остается без изменений. Фторафур приводит к незначительному и нестойкому увеличению содержания липидов в клетках печени и сыворотке крови, преимущественно за счет повышения уровня триглицеринов и свободного холестерина.
Достоверных изменений картины белков сыворотки крови при введении фторафура в терапевтической дозе не выявлено. Лишь после пятикратного введения отмечается уменьшение общего количества белка за счет снижения содержания Р- и а-глобулинов. Через 2 нед. картина белков сыворотки крови полностью нормализуется. Незначительно изменяется и белково-азотистый обмен: отмечается лишь тенденция к повышению уровня остаточного азота за счет аминного азота и незначительные сдвиги в содержании белкового азота. В течение 10 дней после применения фторафура обнаруживается некоторая активация протеиназ в миокарде, селезенке и печени, а также повышение активности аминотрансфераз.
После лечения фторафуром больных раком желудка значительно возрастает (на 29,5%) фагоцитарная активность клеток кровеносной части рети- кулоэндотелиальной системы (РЭС) в кровяном русле, печени и селезенке, тогда как активность печеночной части РЭС не отличается от исходных величин.
Иммунодепрессивное действие фторафура выражено слабо. Проявляется оно в уменьшении клеточного состава лимфоидных органов и костного мозга после применения препарата в субтоксических дозах. При этом снижается содержание лимфоцитов крови, весовых коэффициентов вилочковой железы и селезенки, число кариоцитов в лимфоидных органах. Выраженность и длительность инволютивных процессов в лимфоидных органах зависят от дозы препарата. Репарация происходит довольно быстро. Изменения наблюдаются чаще со стороны гуморального, а также клеточного иммунитета. Иммунодепрессивному действию подвержена как индуктивная, так и продуктивная фазы антителогенеза с преимущественным угнетением антителопродуцентов. Процессы эти развиваются обычно быстро, но являются обратимыми. В малых дозах фторафур стимулирует иммунный ответ.
Фторафур проявляет анестезирующее действие: по анестезирующему эффекту 4% раствор фторафура (в такой концентрации он используется в лечебной практике) эквивалентен 0,5% раствору новокаина либо 0,25% раствору дикаина.
Препарат не обладает местнораздражающим действием. Примененный в пред- и послеоперационный период, он не замедляет заживление операционной раны животных, не вызывает каких-либо нарушений в формировании и созревании грануляционной ткани.
По спектру антибластического действия в эксперименте фторафур мало отличается от фторурацила. Химиотерапевтический индекс фторафура в 2 раза ниже, чем у фторурацила.
Механизм действия. Предполагается, что фторафур активируется в микросомальном аппарате печени с образованием «эндогенного» фторурацила. Действие последнего на делящиеся клетки может быть различным. Так, превращаясь в клетке в соответствующий дезоксирибонуклеозид, этот фторурацил становится сильным ингибитором тимидилатсинтетазы. В результате возникает дефицит тимидин-5-трифосфата. Наряду с этим фторурацил обладает способностью включаться в РНК вместо урацила и тем самым нарушать биологические ее функции.
В тонкой кишке из фторурацила образуется в 3—4 риза больше нуклеозидов, чем из фторафура. Этам, по-видимому, можно объяснить более низкую токсичность последнего.
Фторафур in vitro угнетает синтез макромолекул только в высоких кон-; центрациях, причем подавление биосинтеза нуклеиновых кислот выражено сильнее, чем торможение биосинтеза белка. В чувствительных клетках лейкоза La препарат лишь незначительно тормозит активность тимидилатсинтетазы и биосинтез тимина ДНК из 14С-формиата, тогда как включение другого предшественника ДНК 2-С-тимидина, напротив, повышается. Незначительно ингибирует фторафур включение в РНК 2-14С-оротовой кислоты и 2- С-урацила.
In vivo препарат существенно подавляет биосинтез как ДНК, так и (несколько сильнее) РНК лейкемических клеток (L-1210).
Изменения выявлены и в биосинтезе макромолекул нормальных пошей организма. Под влиянием препарата незначительно снижается содержание основных и суммарных белков и аминокислот в слюнных железах интактных крыс. Фторафур вызывает непродолжительное ингибирование биосинтеза ДНК в тонкой кишке. Признаков задержки белкового синтеза в элементах соединительной ткани не выявлено. Напротив, при уменьшении массы опухоли отношение коллаген— белок возрастает почти в 10 раз.
Под действием фторафура происходят сдвиги в энергетическом обмене. Уже через 2 дня после однократного введения препарата отмечается снижение концентрации АТФ в ткани печени (в среднем на 25%), тогда как содержание АДФ и АМФ не изменяется. На фоне уменьшения концентрации гликогена повышается содержание молочной кислоты в крови (на 20%) и, особенно в печени (на 50%), что свидетельствует об усилении гликолитических процессов. При этом повышается активность «маркерных ферментов» митохондрий — сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы. На 4-й день, уровень АТФ в ткани печени повышается, а уровень тканевого дыхания, гликогена и активность ферментов достигают фоновых величин. К 6-му дню происходит вторая волна изменений — снижение уровня АТФ, повышение содержания АМФ (на 38%).
При курсовом введении фторафура отмечается лишь кратковременное и незначительное снижение содержания АТФ и гликогена при увеличении уровня молочной кислоты.
Имеются сведения о нарушении фторафуром ферментативных процессов в кишках, проявляющихся в снижении инвертазной и амилолитической активности в гомогенате тонкой кишки, что приводит к подавлению пристеночного гидролиза углеводов.
В механизме антибластической активности фторафура важная роль принадлежит его мутагенному действию. Оказалось, что in vitro опухолевые клетки более чувствительны к препарату, чем нормальные. У хомячков препарат не увеличивает числа аберраций ни в костном мозге, ни в чувствительных к нему опухолях. Но в клетках раковой опухоли человека СА-1, трансплантированной бестимусным мышам, количество аберраций повышается, тогда как в клетках костного мозга повреждений хромосом не возникает. Основным типом аберраций являются хроматидные делеции. Данные о мутагенной активности фторафура подтверждены на модели хромосом клеток лимфомы Беркитта человека, которые при воздействии препаратом повреждались больше, чем хромосомы нормальных лимфоцитов крови человека. В опухолевых клетках отмечена четкая зависимость цитогенетического действия препарата от его эффективности, тогда как в нормальных лимфоцитах такая зависимость отсутствует. Количество аберраций в опухолевых клетках, выше, чем в нормальных. Предполагается, что механизм мутагенного действия препарата заключается в нарушении репликации ДНК.
Фармакокинетика и метаболизм. Механизм превращения в организме фторафура во фторурацил окончательно не изучен. Известно, что этот процесс наиболее активно протекает в печени, мышце сердца и в исчерченных мышцах. Фторафур является аналогом дезоксиуридина и по химическому строению напоминает фторурацил. Но вместо рибозы он содержит тепрападрофурановое кольцо. Поскольку в этом кольце нет ни одной гидроксильной группы, фторафур не может превращаться в нуклеотид. Оказалось, что псевдонуклеозидная связь в молекуле фторафура устойчива к ферментативному расщеплению. Однако в водных растворах при подкислении среды или нагревании препарат сравнительно легко разрушается с отщеплением фторурацила. Одновременно с накоплением фторурацила повышается бактериостатическая активность препарата. Это и позволило заключить, что фторафур следует считать транспортной формой фторурацила.
Исследование метаболизма 2- 14С-фторафура в организме показало, что препарат медленно расщепляется гомогенатами тканей, прежде всего печени, с образованием фторурацила. Изучение метаболизма меченого фторафура у собак и обезьян выявило, что 85% выделенных радиоактивных продуктов связано с фторурацилом и его метаболитами. Образующиеся при этом метаболиты фторурацила катаболизируются и превращаются в 5,6-дигидро-5- фторурацил, а-фтор-Р-уреидо-пропионовую кислоту, а-фтор-Р-гуанидинопропионовую кислоту, а-фтор-Р-аланин; мочевину и оксид углерода (IV). В результате катаболизма фторурацила образуются соответствующие нуклеозиды и нуклеотиды.
Процесс метаболизма фторафура у разных видов животных неодинаков. Так, у собак в качестве первичного продукта метаболизма фторафура выделена мочевина,  а у обезьян — фторуреидопропионовая кислота.
Природа метаболитов фторафура не зависит от способа введения.
В последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что образование фторурацила из фторафура в печени не является единственным способом активации препарата. Оказалось возможным выделить еще 2 гидроксилированных метаболита фторафура, содержащих гидрокисльную группу в положении 3 и 4 тетрагидрофуранового кольца, которые, как предполагается, являются активными или могут быть промежуточными продуктами при образовании 5-фторурацила.
Указанные метаболиты по строению, более близки к эндогенным нуклеозидам пиримидинового ряда. Очевидно, что одним из путей активации фторафура может. быть его гидроксилирование в p-D-4-гидроксифторафур и превращение последнего при помощи тимидилатфосфорилазы в 5- фторурацил.
Возможно также, что при гидроксилировании фторафура происходит разрыв псевдогликозидной связи C-N и образуется окситетрагидрофуран, который в организме превращается в у-оксимасляную кислоту. Это соединение, обладая физиологической активностью может оказывать влияние и на терапевтическую активность фторафура.
После введения фторафура здоровым животным на хроматограммах гомогенатов селезенки и печени появляется еще одно достаточно интенсивное пятно, у которого Rf меньше, чем Rf фторафура и фторурацила. Это пятно идентифицировано как 5-фторуридин (ФУР). Его относят к продуктам превращения фторурацила. Полагают, что фторурацил является не единственным активным веществом при метаболизме фторафура. В организме он способен превращаться как минимум в 2 биологически активных соединения. Второе активное вещество пока не идентифицировано.
При введении фторафура Мышам на хроматограммах гомогенатов саркомы-180 появляется еще одно пятно, Rf которого близко к Rf 5- фторуридинмонофосфата (ФУМФ), однако достаточно достоверно оно еще не определено.
Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что основными продуктами метаболизма фторафура являются фторурацил, содержание которого особенно высоко в опухолевой ткани,. 5-фторуридин, обнаруживаемый в селезенке, вилочковой железе, печени, почках, а также в опухали, и пока не идентифицированный продукт анаболизма, образующийся преимущественно в опухолевой ткани.
Изучение распределения в организме меченого 2-14С-фторафура показало, что препарат медленно расщепляется в тканях, прежде всего в печени, с образованием свободного фторурацила и каких-то других активных соединений. Фторафур и его метаболит фторурацил длительно находятся в организме, обусловливая высокую терапевтическую активность препарата. Вместе с тем, при введении животным фторафура в нормальных тканях не создаются столь высокие концентрации фторурацила, как при экзогенном введении этого метаболита, чем, очевидно, можно объяснить меньшую токсичность фторафура. Существует точка зрения, что особенности фармакодинамики препарата в организме определяются больше его липофильностью по сравнению с фторурацилом, а также способностью связываться с белками сыворотки крови.
С помощью радиохроматографического метода установлено, что после внутривенного введения меченого фторафура крысам он циркулирует в крови не менее 6 ч. В течение этого времени наряду с фторафуром в крови обнаруживается и определенное количество фторурацила. Предполагается, что фторурацил медленно и постепенно отщепляется от молекулы фторафура, так как он в качестве метаболита последнего довольно длительно циркулирует в крови, тогда как при введении самого фторурацила уровень его в крови снижается практически до нуля в течение 2 ч. Поэтому фторафур рассматривается как препарат, обусловливающий возможность длительной циркуляции фторурацила, а продолжительность нахождения препарата в организме может в определенной мере определять и степень его антибластической активности.
Первая фаза динамики концентрации фторафура составляет 2 ч, а период полувыведения — 36 мин, тогда как для фторурацила продолжительность фазы динамики всего 60 мин, а снижение его концентрации в сыворотке крови в 2 раза происходит за 16 мин, т. е. фторурацил выводится из крови очень быстро. В второй фазе динамики концентрации сыворотка крови медленнее очищается от фторафура, чем от фторурацила, что свидетельствует о более длительном времени циркуляции и сохранении высокой концентрации фторафура в крови. Объяснением этому может служить и обнаруженный факт, что фторафур прочно связывается с белками крови. После биотрансформации фторафура в организме одновременно не создаются высокие концентрации фторурацила, а следовательно, не возникают тяжелые Побочные явления.
Предполагается, что препарат легко проникает через клеточные мембраны и распространяется путем пассивной диффузии.
Изучение распределения меченого фторафура показало, что максимум радиоактивности в почках, кишках и головном мозге здоровых животных достигается через 1—2 ч после введения, затем она постепенно снижается. В организме активный препарат обнаруживается длительно. Особенно высокое его содержание в крови и органах наблюдается первые 6 ч. Затем препарат выводится из большинства органов и лишь в толстой кишке фторафур. и его меченые метаболиты определяются в течение 24 ч.
Фторафур в высоких концентрациях накапливается в ткани головного мозга, что может свидетельствовать о проникновении препарата и продуктов его метаболизма через гематоэнцефалический барьер.
В отличие от большинства других антибластических веществ, особенно алкилирующего типа действия, фторафур и его метаболиты в больших концентрациях накапливаются в опухолевых клетках (саркома-180) и асцитической жидкости (карцинома Эрлиха), причем в опухолях, более чувствительных к препарату, содержание его выше. Высокое содержание препарата обнаружено также в лимфоидных органах — селезенке и вилочковой железе.
Выводится фторафур и радиоактивные продукты его биотрансформации
в основном через почки. Поэтому их содержание в моче обычно на 1—3 порядка выше, чем в желчи, крови и тканях. Экскреция радиоактивных веществ с мочой у крыс после внутривенного введения фторафура продолжается более 24 ч. Первые 2 ч его выведение медленное, затем оно постепенно усиливается. За сутки с мочой выводится до 55% введенной радиоактивности меченого фторафура.
Выявлены отличия в распределении препарата у здоровых и животных с опухолями. В крови и органах животных с перевивными опухолями фторафур обнаруживается в значительно меньших количествах, чем у здоровых, что может, по-видимому, указывать на способность активного препарата сорбироваться опухолевыми клетками.
Показания к применению препарата. Фторафур применяют при опухолях пищеварительного тракта — раке желудка, прямой и ободочной кишок, пищевода и поджелудочной железы. Препарат проявил эффективность также при раке молочной железы, нейроэктодермальных опухолях головного мозга, при раке яичников и печени.
Лечебный эффект фторафура при раке желудка не уступает эффективности фторурацила, а при раке прямой и толстой кишок превосходит его. Хорошие результаты наблюдаются у этой категории больных не только при внутривенном, но также и при пероральном применении препарата в капсулах либо при ректальном введении в свечах. В этих случаях максимальный эффект наблюдается при наличии метастазов рака пищеварительного тракта в печени, что объясняют особенностями фармакокинетики фторафура.
Препарат может вызывать субъективное и объективное улучшение у больных с начальными стадиями нейроэктодермальных опухолей головного мозга, а также в отдаленные сроки при наличии послеоперационного рецидива. Ремиссии иногда достигают 1,5 года.
Фторафур включают в некоторые схемы полихимиотерапии.
Способ применения и дозы. В клинике фторафур применяется в виде 4% стерильного водного раствора в ампулах по 10 мл и в виде капсул по 0,4 мг. В последние годы предложена также новая лекарственная форма в виде лиофилизированной натриевой соли препарата для приготовления инъекционных растворов.
Фторафур вводят внутривенно медленно 1 раз в день, но лучше через каждые 12 ч. В случае необходимости интервал может быть увеличен до 24 ч. Суточная доза препарата — 1,2—2 г. При введении 2 раза в день разовая доза — 0,6—0,8—1 г. Доза на курс лечения — 30—40 г, в отдельных случаях она может быть увеличена до 50—60 г.
Фторафур можно применять перорально в капсулах ежедневно по 1,2— 1,6 г в сутки длительно — до появления первых признаков токсичности. На курс назначают около 30 г.
Фторафур в свечах по 0,8—1 г вводят ректально 2 раза в день.
Побочное действие. Фторафур обычно хорошо переносится больными. Возникающие иногда побочные явления кратковременны и не тягостны. Непосредственно после внутривенного введения у больных может возникать головокружение, проходящее через 10—20 мин. Таким больным инъекции фторафура рекомендуется производить в положении лежа. Диспепсический синдром чаще появляется при пероральном применении препарата. Временное ухудшение аппетита не является поводом для прекращения лечения. Иногда могут появляться тошнота, рвота, диарея, легкая лейкопения и тромбоцитопения, угнетение клеточного иммунитета. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому возможно проявление нейротоксичности, особенно при использовании высоких доз.
Противопоказания. Не рекомендуется назначать препарат больным в терминальной стадии болезни, а также при наличии заболеваний печени и почек. Противопоказаниями являются лейкопения (менее 3-109/л лейкоцитов) и тромбоцитопения.
Форма выпуска и хранение. Фторафур выпускается в ампулах, содержащих 10 мл 4% раствора натриевой соли (400 мг), в упаковке 10 ампул; в капсулах по 0,4 г для применения внутрь, в упаковке 100 капсул и в виде свечей по 1000 мг (1 г) для ректального назначения. Препарат хранят в защищенном от света месте при температуре не выше +5 °С по списку А.
Препарат разработан в Латвии, производится и экспортируется фирмами Латвии, Литвы и Японии.