Интрон А (Intron A) описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Интрон А (Intron A)

Форма выпуска, состав и пачка


Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 фл. рекомбинантный интерферон альфа-2b 10 млн. МЕ. Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в качестве консерванта), полисорбат 80, вода д/и.


Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 доза 1 фл. рекомбинантный интерферон альфа-2b 3 млн. МЕ 18 млн. МЕ. Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в качестве консерванта), полисорбат 80, вода д/и.


Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 доза 1 фл. рекомбинантный интерферон альфа-2b 5 млн. МЕ 25 млн. МЕ. Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в качестве консерванта), полисорбат 80, вода д/и.


Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 доза 1 шприц-ручка рекомбинантный интерферон альфа-2b 3 млн. МЕ 18 млн. МЕ. Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в качестве консерванта), полисорбат 80, вода д/и.


Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 доза 1 шприц-ручка рекомбинантный интерферон альфа-2b 5 млн. МЕ 30 млн. МЕ. Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в качестве консерванта), полисорбат 80, вода д/и.


Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 доза 1 шприц-ручка рекомбинантный интерферон альфа-2b 10 млн. МЕ 60 млн. МЕ Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в качестве консерванта), полисорбат 80, вода д/и.


Клинико-фармакологическая группа: Интерферон. Противоопухолевый, противовирусный и иммуномодулирующий продукт.


Фармакологическое действие


Интерферон. Противоопухолевый, противовирусный и иммуномодулирующий продукт.


Интрон А — стерильный, стабильный продукт высокоочищенного интерферона альфа-2b, при производстве которого используются технологии рекомбинантной ДНК. Рекомбинантный интерферон альфа-2b представляет собой водорастворимый белок с молекулярной массой в пределах 19 300 дальтон. Его производят из клона Escherichia coli, содержащего плазмидный гибрид, полученный методами генной инженерии и включающий в себя ген интерферона альфа-2b из лейкоцитов человека.


Активность Интрона А выражают в международных единицах (ME); 1 мг рекомбинантного интерферона альфа-2b соответствует 2.6 x108 ME. Международные единицы определяют путем сравнения активности рекомбинантного интерферона альфа-2b с активностью стандартного продукта человеческого лейкоцитарного интерферона, установленного ВОЗ. Интерфероны представляют собой белковые молекулы с молекулярной массой от 15 000 до 21 000 дальтон. Интерфероны продуцируются и секретируются клетками в ответ на вирусную инфекцию или другие возбудители. Выделяют три основные группы интерферонов: альфа, бета и гамма. Эти три группы сами также не являются однородными и могут содержать несколько различных молекулярных разновидностей интерферона. Выделено более 14 генетических разновидностей интерферона альфа.


Интрон А классифицируется как рекомбинантный интерферон альфа-2b. Интерфероны оказывают действие на клетки за счет связывания со специфическими рецепторами на их поверхности. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что в последствии связывания с клеточной мембраной, интерферон вызывает сложную в последствиидовательность внутриклеточных реакций, в т.ч. индукцию определенных ферментов. Полагают, что хотя бы частично эти процессы и определяют клеточные эффекты интерферона, включая подавление репликации вирусов в инфицированных клетках, угнетение пролиферации клеток, также иммуномодулирующие свойства интерферона, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и нарастание специфической цитотоксичности лимфоцитов по отношению к клеткам-мишеням. Эта активность может определять терапевтическое действие интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b оказывает антипролиферативное действие как в отношении культуры клеток человека и животных, так и в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека и животных.


Показана значительная иммуномодулирующая активность рекомбинантного интерферона альфа-2b in vitro. Рекомбинантный интерферон альфа-2b также подавляет репликацию вирусов in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, установлено, что он нарушает метаболизм клетки, в которую проник вирус. Это приводит к подавлению репликации вируса, а в случаях, когда репликация все же происходит, вирионы с поврежденным геномом не способны покинуть клетку.


Хронический гепатит В


Клинические исследования применения интерферона альфа-2b на протяжении 4-6 месяцев показывают, что терапия может привести к элиминации ДНК вируса гепатита В (HBV) и улучшению гистологической картины печени. Элиминация ДНК HBV и HBeAg приводит к значительному снижению смертности.


Хронический гепатит С


Применение Интрона А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином изучали в 4 рандомизированных клинических исследованиях III фазы у 2552 больных с хроническим гепатитом С, не получавших ранее терапию интерфероном.


В ходе исследований сравнивалась эффективность монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином. Эффективность терапии определялась на основании отсутствия репликации вируса через 6 месяцев в последствии окончания лечения. Все пациенты имели хронический гепатит С, подтвержденный положительной ПЦР-реакцией на РНК вируса гепатита С (HCV) (>100 копий/мл), данными биопсии печени с гистологическим подтверждением хронического гепатита и отсутствием какой-или другой причины для его возникновения, и увеличением активности АЛТ. Интрон А назначали в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином. Большая часть больных получала лечение на протяжении года.


Все пациенты наблюдались на протяжении 6 месяцев в последствии окончания терапии для определения продолжительности сохранения результатов. Комбинированная терапия рибавирином и Интроном А значительно повышала эффективность терапии у всех подгрупп больных. Генотип HCV и количество РНК вируса перед началом терапии являются прогностическими факторами. Улучшение результатов при употреблении комбинированной терапии наблюдается особо у больных, трудно поддающихся лечению (с генотипом 1 вируса и повышенным содержанием РНК HCV в сыворотке крови). Строгое соблюдение схемы проводимой терапии значительно улучшает результаты лечения.


Независимо от генотипа вируса, пациенты, получившие 80% и более курсовой терапии (рибавирин + Интрон А) имели лучшие отдаленные результаты, чем пациенты, которые получили менее 80% курсовой терапии (стойкий вирусологический ответ в 56% случаев по сравнению с 36% — по данным исследования CI98/580). Лечение рецидивов: 345 больных получали в ходе исследований Интрон А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином по поводу рецидива. У этой группы больных добавление рибавирина к Интрону А вызывало 10-кратное увеличение эффективности терапии по сравнению с монотерапией Интроном А (48.6% и 4.7%), что проявлялось элиминацией РНК HCV из сыворотки крови (менее 100 копий/мл при проведении ПЦР-реакции), уменьшением воспаления печени и нормализацией АЛТ. Причем эти результаты сохранялись через 6 месяцев в последствии окончания терапии (стойкий вирусологический ответ).


У больных, получавших Интрон А в ходе проведения контролируемых клинических исследований, определяли интерферон-нейтрализующие антитела. Частота выявления этих антител составляла 2.9% у больных, получавших терапию Интроном А по поводу онкологического заболевания, и 6.2% у больных с хроническим гепатитом. Титры антител были низкими практически во всех случаях, а их выявление не связывалось со снижением эффективности терапии или с другими аутоиммунными нарушениями.


У больных с гепатитом отсутствие снижения эффективности терапии связано, вероятно, с низким титром антител.


Доклинические данные по безопасности продукта


Несмотря на то, что интерферон считается видоспецифичным веществом, были проведены исследования его токсичности у животных. Введение человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b на протяжении 3 месяцев не сопровождалось признаками токсичности у мышей, крыс, кроликов. Введение продукта обезьянам вида Cynomolgus на протяжении 3 мес. каждый день в дозе 20×106 МЕ/кг/сут также не привело к появлению заметных признаков токсичности. Токсическое действие наблюдалось у обезьян при введении в дозе 100×10 МЕ/кг/сут на протяжении 3 мес.


При проведении соответствующих исследований не установлено мутагенного действия интерферона альфа-2b. В исследованиях с применением интерферона у нечеловекообразных приматов наблюдались нарушения менструального цикла. Результаты исследований влияния интерферона альфа-2b на репродуктивность у животных указывают на отсутствие тератогенного эффекта у крыс и кроликов.


Препарат, также, не оказал влияния на течение беременности, развитие плода и на репродуктивную функцию у потомства леченых крыс. В исследованиях, проведенных на макаках резус, показано, что применение больших доз интерферона альфа-2b в больших дозах (превышающих рекомендуемые в 90 и 180 раз) вызывает аборты. Известно, что и другие интерфероны альфа и бета при употреблении в больших дозах вызывают ановуляцию и аборты у макак резус (эти эффекты дозозависимы).


Фармакокинетика


Фармакокинетику Интрона А изучали у здоровых добровольцев при единоразовом введении в дозах 5 млн. МЕ/м2 и 10 млн. МЕ/м2 п/к, 5 млн. МЕ/м2 в/м и 5 млн. МЕ/м2 в/в в виде инфузии. Средние концентрации интерферона в плазме были сравнимы в последствии п/к и в/м введения. После введения продукта в низкой дозе и более высокой дозе Cmax в плазме крови достигалась через 3-12 ч и через 6-8 ч соответственно; T1/2 составлял 2-3 ч и 6-7 ч соответственно; концентрация интерферона в плазме не определялась через 16 ч и 24 ч соответственно.


Биодоступность продукта составляла 100% как в последствии п/к, так и в последствии в/м введения. После в/в введения концентрация интерферона в плазме достигала максимальных величин (135-273 МЕ/мл) в конце инфузии, потом снижалась несколько быстрее, чем в последствии п/к или в/м инъекций, и не определялась через 4 ч в последствии окончания инфузии; T1/2 составлял в пределах 2 ч. Концентрация интерферона в моче была ниже определяемой величины независимо от пути введения.


Показания




  • хронический гепатит В: лечение взрослых и малышей (от 1 года) с подтвержденной репликацией вируса гепатита В (наличие ДНК HBV или HBeAg в сыворотке крови) в сочетании с увеличением активности АЛТ в плазме крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом печени;


  • хронический гепатит С: лечение взрослых, у которых повышена активность трансаминаз, отсутствуют признаки декомпенсации функции печени и определяется РНК HCV или антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV) в сыворотке крови.

При хроническом гепатите С предпочтительно назначать Интрон А в комбинации с рибавирином.


Перед началом комбинированной терапии следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина;




  • папилломатоз гортани: лечение взрослых и малышей;


  • волосатоклеточный лейкоз: лечение взрослых;


  • хронический миелолейкоз: монотерапия — лечение взрослых при наличии филадельфийской хромосомы (Ph+) или транслокации bcr/abl (клинические данные показывают, что гематологическая ремиссия и большой/малый цитогенетический ответ достигаются у большинства больных, при всем этом большой цитогенетический ответ определяют как количество Рh+-лейкозных клеток в костном мозге <34%, а малый — от 34% до 90%; комбинированная терапия — назначение Интрона А в сочетании с цитарабином на стадии первых 12 месяцев лечения позволяет существенно увеличить число больших цитогенетических ответов и значительно увеличить общую выживаемость больных по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b в последствии 3 лет лечения);


  • тромбоцитоз у больных с хроническим миелолейкозом (тромбоцитоз часто возникает при хроническом миелолейкозе; Интрон А применяли с некоторым эффектом у взрослых больных с тромбоцитозом, связанным с ХМЛ);


  • множественная миелома: в качестве поддерживающей терапии у взрослых больных, достигших частичного ответа (уменьшение уровня парапротеина в сыворотке крови на 50%) в последствии изначальной индукционной терапии (проведенные клинические исследования показывают, что поддерживающая терапия интерфероном альфа-2b удлиняет фазу плато, однако влияние продукта на общую выживаемость окончательно не установлено);


  •  фолликулярная лимфома (неходжкинская лимфома) с высокой опухолевой массой в сочетании с адекватной индукционной химиотерапией (например, СНОР-режимом) у взрослых.

К данной группе относятся фолликулярные лимфомы при наличии хотя бы одного из перечисленных признаков: большой размер опухоли (>7 см), вовлечение 3 или более лимфатических узлов (каждый >3 см), общие симптомы (снижение массы тела более чем на 10%, увеличение температуры тела более 38°С на протяжении более чем 8 дней, повышенное потоотделение по ночам), спленомегалия (граница селезенки выходит за область пупка), сдавление важных органов или возникновение компрессионного синдрома, вовлечение эпидурального пространства или орбитальной области, лейкемия, значительный выпот;




  • саркома Капоши на фоне СПИД при отсутствии оппортунистических инфекций, если число клеток CD4 превышает 250/мм3;


  • прогрессирующий рак почки у взрослых;


  • карциноидные опухоли у взрослых при вовлечении лимфоузлов или с метастазами в печени и с карциноидным синдромом;


  • злокачественная меланома: адъювантная терапия у взрослых с повышенным риском развития рецидива в последствии хирургического удаления опухоли, например, у больных с первичным или рецидивирующим вовлечением лимфатических узлов.

Режим дозирования


Лечение Интроном А должен проводить врач, имеющий опыт лечения соответствующего заболевания. По решению врача пациент может самостоятельно вводить себе продукт п/к для продолжения подобранного режима терапии.


Хронический гепатит В


Рекомендуемая доза для взрослых составляет 5-10 млн. ME и вводится п/к 3 раза в неделю (через день) на протяжении 4-6 месяцев (16-24 недель).


Детям от 1 года до 17 лет включительно Интрон А вводится п/к в изначальной дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю (через день) на протяжении первой недели терапии с в последствиидующим увеличением дозы до 6 млн. МЕ/м2 (максимум до 10 млн. МЕ/м2) 3 раза в неделю (через день). Продолжительность курса лечения 4-6 мес (16-24 недели). Лечение прекращают при отсутствии положительной динамики (по данным исследования ДНК вируса гепатита В /HBV/) в последствии 3-4 мес лечения продуктом в максимальной переносимой дозе. Дозу продукта следует уменьшить на 50% при развитии нарушений со стороны системы кроветворения (лейкоциты <1500/мм3, гранулоциты <1000/мм3 у малышей и <750/мм3 у взрослых, тромбоциты <100 000/мм3 у малышей и <50 000/мм3 у взрослых). Терапию следует прекратить в случае выраженной лейкопении (лейкоциты <1200/мм3), нейтропении (гранулоциты <750/мм3 у малышей и <500/мм3 у взрослых) или тромбоцитопении (тромбоциты <70 000/мм3 у малышей и <30 000/мм3 у взрослых). Лечение может быть возобновлено в прежней дозе в последствии нормализации или возврата к исходному уровню числа лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов.


Хронический гепатит С


Интрон А назначают п/к в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю (через день) в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (дозы и рекомендации по их подбору в инструкции по применению рибавирина в капсулах в составе комбинированной терапии).


При лечении больных с рецидивом в последствии курса монотерапии интерфероном альфа Интрон А назначают только в комбинации с рибавирином. На основании результатов клинических исследований, проводившихся на протяжении 6 мес, рекомендуемая продолжительность комбинированного лечения с рибавирином составляет 6 мес.


При лечении больных, ранее не получавших терапию, эффективность Интрона А повышается при одновременном использовании с рибавирином. Монотерапию продуктом проводят только при наличии противопоказаний к применению или непереносимости рибавирина.


Применение Интрона А в комбинации с рибавирином. На основании результатов клинических исследований, проводившихся на протяжении 12 мес, рекомендуемая продолжительность комбинированной терапии с рибавирином составляет, по крайней мере, 6 мес. У больных с генотипом 1 вируса и повышенным содержанием РНК вируса (по результатам исследования, проведенного до начала терапии), у которых к концу первых 6 мес. терапии в сыворотке крови не определяется РНК вируса гепатитС (HCV), лечение продолжают еще 6 мес. (т.е. в общей сложности 12 мес).


При принятии решения о проведении комбинированной терапии на протяжении 12 мес. следует также принимать во внимание другие отрицательные прогностические факторы: возраст старше 40 лет, мужской пол, прогрессирующий фиброз. При проведении клинических исследований установлено, что у больных, у которых в последствии 6 мес. терапии по-прежнему определяется РНК HCV, продолжение лечения не приводит к элиминации РНК HCV. Монотерапия Интроном А. Оптимальная продолжительность применения продукта при монотерапии не установлена. Рекомендуемый курс лечения составляет от 12 до 18 мес. Интрон А рекомендуют использовать на протяжении, по крайней мере, 3-4 мес, в последствии этого следует провести определение РНК HCV. Потом лечение продолжают только в том случае, если РНК HCV не выявлена.


Папилломатоз гортани


Рекомендуемая доза Интрона А составляет 3 млн. МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю (через день). Лечение начинают в последствии хирургического (лазерного) удаления опухолевой ткани. Дозу подбирают с учетом переносимости продукта. Для достижения положительного ответа может потребоваться проведение терапии на протяжении более чем 6 мес.


Волосатоклеточный лейкоз


Рекомендуемая доза Интрона А для п/к введения пациентам в последствии спленэктомии и без нее составляет 2 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю. В большинстве случаев нормализация одного и более гематологических показателей наступает через 1-2 мес лечения. Для нормализации показателей периферической крови (числа лейкоцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина) может потребоваться до 6 мес. лечения Интроном А. Этого режима дозирования следует придерживаться постоянно, если только при всем этом не происходит быстрое прогрессирование заболевания или возникновение тяжелой непереносимости продукта.


Хронический миелолейкоз


Рекомендуемая доза Интрона А составляет 4-5 млн. МЕ/м2 п/к каждый день.


В некоторых случаях эффективной является комбинация Интрона А в дозе 5 млн. МЕ/м2, назначаемого каждый день п/к, с цитарабином (Аrа-С) в дозе 20 мг/м п/к на протяжении 10 дней в месяц. Максимальная суточная доза — 40 мг. После нормализации числа лейкоцитов Интрон А вводят в максимальной переносимой дозе (4-5 млн. МЕ/м2/сут) для поддержания гематологической ремиссии. Интрон А следует отменить через 8-12 недель лечения, если к этому времени не достигнута, по крайней мере, частичная гематологическая ремиссия или клинически значимое снижение числа лейкоцитов. Тромбоцитоз у больных с хроническим миелолейкозом Рекомендуются те же дозы, что и при лечении хронического миелолейкоза.


Коррекция дозы, используемая для контроля числа лейкоцитов, может также использоваться для контроля числа тромбоцитов. Клинические данные свидетельствуют о том, что примерно у одной четверти (26%) больных с хроническим миелолейкозом отмечается сопутствующий тромбоцитоз (число тромбоцитов >500×109/л). Снижения числа тромбоцитов удавалось добиться у всех больных в последствии 2 мес. лечения. Число тромбоцитов никогда не было <80×109/л, при ежемесячном контроле.


Множественная миелома


Пациентам, у которых в результате индукционной терапии достигнута фаза плато (уменьшение парапротеина более чем на 50%), Интрон А можно назначать в качестве поддерживающей монотерапии — п/к в дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю.


Фолликулярная лимфома


В сочетании с химиотерапией Интрон А назначают п/к в дозе 5 млн. ME 3 раза в неделю (через день) на протяжении 18 мес. Рекомендуют использовать СНОР-режимы химиотерапии. Клинические данные имеются только по применению CHVP (комбинация циклофосфамида, доксорубицина, тенипозида и преднизолона).


Саркома Капоши, связанная со СПИД Оптимальная доза не установлена. Продемонстрирована эффективность Интрона А в дозе 30 млн. МЕ/м , при п/к введении 3-5 раз в неделю. Препарат также применяли в меньших дозах (10-12 млн. МЕ/м2/сут) без заметного снижения эффективности. Если болезнь стабилизируется или есть клинический ответ на лечение, терапию продолжают до тех пор, пока не будет отмечен рост опухоли или не потребуется отмена продукта из-за развития тяжелой оппортунистической инфекции или побочного эффекта.


Терапия Интроном А может проводиться в амбулаторных условиях. Одновременное применение с зидовудином. В клинических исследованиях пациенты с СПИД и саркомой Капоши получали Интрон А в сочетании с зидовудином. В большинстве случаев хорошо переносилась пациентами следующая схема лечения: Интрон А в дозе 5-10 млн. МЕ/м2; зидовудин 100 мг через 4 ч. Основным токсическим эффектом, ограничивавшим дозу, была нейтропения. Лечение Интроном А можно начать с дозы 3-5 млн. МЕ/м2/сут. Через 2-4 недели доза Интрона А может быть увеличена на 5-10 млн. МЕ/м2/сут, с учетом переносимости; доза зидовудина может быть повышена до 200 мг/4 ч. Дозу следует подбирать индивидуально, с учетом эффективности и переносимости. Рак почки Монотерапия. Оптимальная доза и схема применения при монотерапии не установлены.


Интрон А применяли п/к в дозах 3-30 млн. МЕ/м2 3-5 раз в неделю или каждый день. Максимальный эффект наблюдался при п/к использовании Интрона А в дозах 3-10 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю.


В комбинации с другими лекарственными препаратами (в т.ч. интерлейкином-2) оптимальная доза не установлена.


В комбинации с интерлейкином-2 Интрон А применяли п/к в дозах 3-20 млн. МЕ/м2. В клинических исследованиях частота ответа на лечение была максимальной при п/к введении Интрона А в дозе 6 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю (дозу подбирали индивидуально на стадии терапии). Карциноидные опухоли Стандартная доза Интрона А составляет 5 млн. МЕ/м2 (3-9 млн. ME) п/к 3 раза в неделю (через день).


У больных с распространенным процессом может потребоваться применение дозы до 5 млн. МЕ/м2 каждый день. При хирургическом лечении терапию Интроном А приостанавливают на время операции и восстановительного периода в последствии нее. Терапию продуктом продолжают до тех пор, пока наблюдается клинический ответ на проводимое лечение. Злокачественная меланома Для индукции ремиссии Интрон А назначают в/в в дозе 20 млн. МЕ/м2/сут 5 дней в неделю на протяжении 4 недель. Рассчитанную таким образом дозу добавляют к 0.9% раствору натрия хлорида и вводят в виде инфузии на протяжении 20 мин.


Для поддерживающей терапии рекомендуемая доза составляет 10 млн. МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю (через день) на протяжении 48 недель. При развитии тяжелых побочных эффектов на стадии терапии Интроном А (в частности при снижении числа гранулоцитов <500/мм3 или повышении АЛТ/АСТ до значений, превышающих ВГН в 5 раз) применение продукта прекращают до нормализации показателей. Потом лечение возобновляют, используя дозу, уменьшенную на 50%. Если непереносимость сберегается, или если число гранулоцитов сокращается до 250/мм3, или активность АЛТ и/или ACT возрастает до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 10 раз, продукт отменяют. Хотя оптимальная (минимальная) доза для достижения адекватного клинического эффекта не установлена, Интрон А следует назначать в рекомендуемых дозах с учетом их возможной коррекции из-за токсического действия, как описано выше. Правила приготовления и введения растворов Перед введением необходимо визуально убедиться в отсутствии видимых частиц и изменения цвета раствора.


Флакон или шприц-ручка используются для лечения только одного пациента. Интрон А раствор для инъекций во флаконах можно вводить сразу же в последствии набора из флакона необходимой дозы при помощи стерильного шприца для инъекций (стеклянного или пластикового). Приготовление раствора для в/в введения Инфузию следует проводить немедленно в последствии приготовления раствора. Для измерения требуемой дозы продукта можно использовать флакон любого объема; при всем этом конечная концентрация интерферона альфа-2b в растворе натрия хлорида обязана быть не менее 0.3 млн. МЕ/мл. Соответствующую дозу продукта набирают из флакона, добавляют к 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида в мешок из ПВХ или в стеклянный флакон для инфузий и вводят в/в капельно на протяжении 20 мин. Недопустимо одновременное введение других продуктов вместе с Интроном А.


Интрон А раствор для инъекций в шприц-ручках вводят п/к сразу же в последствии присоединения иглы для инъекций и набора необходимой дозы. Препарат следует достать из холодильника за 30 мин до проведения инъекции, чтобы раствор прогрелся до комнатной температуры (до 25°С). После вскрытия упаковки продукт рекомендуется использовать на протяжении 4 недель если соблюдать условие хранения при температуре от 2° до 8°С. Для введения каждой дозы следует использовать новую иглу. После инъекции иглу следует выбросить, а ручку немедленно поместить в холодильник.


Побочное действие


В клинических исследованиях проведенных при широком спектре показаний и с большим диапазоном доз (от 6 млн. МЕ/м2 в неделю при волосатоклеточном лейкозе до 100 млн. МЕ/м2 в неделю при меланоме) наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были лихорадка, усталость, головная боль, миалгия. Лихорадка и усталость проходили через 72 ч в последствии прекращения введения продукта. Хотя лихорадка может быть одним из симптомов «гриппоподобного синдрома», часто встречающегося при лечении интерферонами, следует провести обследование с тем, чтобы исключить другие возможные причины персистирующей лихорадки. Приведенный ниже профиль безопасности был получен при проведении 4 клинических исследований у больных с хроническим гепатитом С, получавших Интрон А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином на протяжении 1 года. Все пациенты получали 3 млн. ME Интрона А 3 раза в неделю. 


 В основном, отмеченные нежелательные реакции были легкими или умеренно выраженными. Нежелательные реакции, встречавшиеся с частотой 5-10% в группе больных, получавших Интрон А и рибавирин: сухость во рту, повышенное потоотделение в ночное время, недомогание, боль в грудной клетке, диспепсия, стоматит, возбуждение, нервозность, нарушение зрения, лейкопения.


Нежелательные реакции, встречавшиеся с частотой 2-5% в группе больных, получавших Интрон А и рибавирин: боль в месте инъекции, приливы, нарушение функции слезной железы, эритема, артериальная гипертензия, нарушение сознания, гипестезии, снижение либидо, парестезии, головокружение, гипертиреоз, гипотиреоз, запор, глоссит, жидкий стул, шум в ушах, ощущение сердцебиения, тахикардия, гепатомегалия, гиперурикемия, тромбоцитопения, сонливость, нарушение менструального цикла (аменорея, меноррагия), вирусные инфекции (в т.ч. вызванные Herpes simplex), сухой кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, синуситы, ринит, нарушение дыхания, сыпь (эритематозная, макуло-папулезная), извращение вкуса, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, лимфаденопатия, лимфопения.


Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у больных с вирусным гепатитом С, соответствуют тем, которые были отмечены при употреблении Интрона А по другим показаниям с некоторым дозозависимым увеличением по частоте развития. при употреблении Интрона А по другим показаниям (в клинических исследованиях и вне клинических исследований) не часто (>1/10 000, <1/1000) или очень не часто (<1/10 000) наблюдались следующие нежелательные явления.




  • В отношении сердечно-сосудистой системы: не часто — аритмии (обычно возникали у больных с предшествующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе или с предшествующей кардиотоксической терапией), преходящая обратимая кардиомиопатия (отмечена у больных без отягощенного анамнеза со стороны сердечно-сосудистой системы); очень не часто — артериальная гипотензия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда.


  • В отношении ЦНС и периферической нервной системы: не часто — суицидальные наклонности; очень не часто — агрессивное поведение, суицидальные попытки, суицид, психоз (в т.ч. галлюцинации), нарушение сознания, невропатии, полиневропатии, периферические невропатии, судороги.


  • В отношении эндокринной системы: очень не часто — сахарный диабет, ухудшение течения имеющегося сахарного диабета.


  • В отношении ЖКТ: очень не часто — панкреатит, увеличение аппетита, кровоточивость десен, колит.


  • В отношении печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность (в т.ч. с летальным исходом).


  • В отношении костно-мышечной системы: не часто — рабдомиолиз (иногда тяжелый), судороги в ногах, боль в спине. В отношении дыхательной системы: не часто — пневмония; очень не часто — легочные инфильтраты, пневмониты.


  • В отношении мочевыделителъной системы: очень не часто — нефротический синдром, нарушения функции почек, почечная недостаточность.


  • В отношении системы кроветворения: очень не часто (при употреблении в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином) — апластическая анемия.


  • В отношении иммунной системы: саркоидоз или обострение саркоидоза.


  • В отношении органа зрения: не часто — кровоизлияния в сетчатку, очаговые изменения глазного дна, тромбоз артерий и вен сетчатки, снижение остроты зрения, уменьшение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.


  • В отношении органа слуха: очень не часто — нарушение слуха.


  • В отношении обмена веществ: не часто — гипергликемия, гипертриглицеридемия. Клинически значимые изменения лабораторных показателей: чаще отмечались при назначении продукта в дозах более 10 млн. ME/сут — снижение числа гранулоцитов и лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина и числа тромбоцитов, увеличение активности ЩФ, ЛДГ, уровня креатинина и азота мочевины сыворотки крови.

Повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови отмечается как патологическое при употреблении по всем показаниям, кроме гепатитов, также у некоторых больных с хроническим гепатитом В при отсутствии ДНК HBV.




  • В отношении кожи: очень не часто — многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции


  • В отношении организма в целом: очень не часто — отек лица. Если на стадии применения Интрона А по любому показанию развиваются нежелательные явления, следует изменить дозу или временно прервать лечение до тех пор, пока нежелательные явления не будут ликвидированы. Если развивается постоянная или повторная непереносимость при употреблении адекватного режима дозирования, или болезнь прогрессирует, терапию Интроном А следует отменить.

Противопоказания




  • тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые аритмии);


  • выраженные нарушения функции печени (в т.ч. вызванные метастазами);


  • выраженные нарушения функции почек (в т.ч. вызванные метастазами), КК<50 мл/мин;


  • эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС, психические заболевания и расстройства;


  • хронический гепатит с циррозом печени в стадии декомпенсации;


  • хронический гепатит у больных, получавших или получающих иммунодепрессанты (за исключением кратковременного курса терапии ГКС);


  • аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе;


  • применение иммунодепрессантов в последствии трансплантации;


  • болезнь щитовидной железы в случае, если оно не контролируется соответствующей терапией;


  • КК<50 мл/мин (при назначении в комбинации с рибавирином);


  • высокая восприимчивость к любому компоненту продукта.

При назначении Интрона А в комбинации с рибавирином следует также учитывать противопоказания, указанные в инструкции по применению рибавирина.


Беременность и лактация


Клинические данные о использовании интерферона альфа-2b при беременности отсутствуют. Применение продукта при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.


Неизвестно, выделяются ли компоненты продукта Интрон А с грудным молоком. Из-за возможного риска нежелательных эффектов продукта у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при надобности применения продукта у матери следует прекратить кормление грудью. Женщинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции на стадии терапии Интроном А.


У женщин, получавших терапию человеческим лейкоцитарным интерфероном, отмечалось снижение уровня эстрадиола и прогестерона. Препарат следует с осторожностью использовать у мужчин репродуктивного возраста. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое действие на репродуктивность. Значение этих данных для человека неизвестно.


В исследованиях с применением интерферона у нечеловекообразных приматов наблюдались нарушения менструального цикла. Результаты исследований влияния интерферона альфа-2b на репродуктивность у животных указывают на отсутствие тератогенного эффекта у крыс и кроликов. Препарат, также, не оказал влияния на течение беременности, развитие плода и на репродуктивную функцию у потомства леченых крыс.


В исследованиях, проведенных на макаках резус, показано, что применение больших доз интерферона альфа-2b в больших дозах (превышающих рекомендуемые в 90 и 180 раз) вызывает аборты.


Известно, что и другие интерфероны альфа и бета при употреблении в больших дозах вызывают ановуляцию и аборты у макак резус (эти эффекты дозозависимы).


Применение при нарушениях функции печени


Противопоказано применение продукта при выраженных нарушениях функции печени (в т.ч. вызванных метастазами).


Применение при нарушениях функции почек


Противопоказано применение продукта при выраженных нарушениях функции почек (в т.ч. вызванных метастазами) при КК<50 мл/мин.


Особые указания


Для всех больных при употреблении Интрона А в редких случаях наблюдались реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В таких случаях, следует немедленно отменить продукт и принять соответствующие меры. Преходящая кожная сыпь не требует прекращения лечения. При развитии тяжелых и среднетяжелых побочных эффектов может потребоваться коррекция режима дозирования или, в некоторых случаях, прекращение терапии.


В случае появления на фоне применения Интрона А признаков нарушения функции печени за пациентом следует установить тщательное наблюдение и при прогрессировании симптомов отменить продукт. На фоне применения Интрона А или на протяжении 2 дней в последствии отмены лечения возможно развитие артериальной гипотензии, требующей назначения соответствующей терапии.


При лечении Интроном А следует обеспечить адекватную гидратацию организма путем дополнительного введения жидкости, поскольку в некоторых случаях артериальная гипотензия возможно развитие в результате уменьшения ОЦК. Лихорадка может быть проявлением гриппоподобного синдрома, часто встречающего при употреблении интерферона альфа-2b, однако следует исключить другие причины ее возникновения. Интрон А с осторожностью назначают пациентам с тяжелыми хроническими заболеваниями, такими как ХОБЛ, сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу.


Особая осторожность требуется при употреблении продукта у больных с нарушениями свертываемости крови (в т.ч. с тромбофлебитами, тромбоэмболиями легочной артерии), также при выраженной миелосупрессии. У больных, получавших терапию интерфероном альфа (в т.ч. и Интроном А), в редких случаях наблюдаются пневмониты и пневмонии (в некоторых случаях с летальным исходом) неясной этиологии. Подобные симптомы встречались чаще на фоне применения «шосаикото» — средства китайской народной медицины растительного происхождения. Любому пациенту с кашлем, лихорадкой, одышкой или другими симптомами со стороны дыхательной системы следует провести рентгенологическое исследование грудной клетки.


Если в результате выявлен инфильтрат, или имеются нарушения функции легких, то за пациентом следует тщательно наблюдать и при надобности отменить терапию Интроном А. Хотя такие осложнения чаще описаны у больных с хроническим гепатитом С, имеются сообщения о случаях их развития у больных с онкологическими заболеваниями. Своевременная отмена интерферона альфа и назначение ГКС способствует купированию легочных синдромов. Нарушения со стороны органа зрения появляются в последствии нескольких месяцев лечения, но возможны и в последствии менее продолжительной терапии.


Всем пациентам следует провести офтальмологическое обследование до начала терапии. Любому пациенту, у которого при лечении Интроном А появляются жалобы на нарушение зрения, изменение полей зрения или любые другие офтальмологические нарушения, необходима немедленная консультация окулиста.


Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения сетчатки, например сахарным диабетом или артериальной гипертензией, рекомендуется на стадии терапии Интроном А регулярно проходить офтальмологический осмотр.




  • При появлении или усугублении расстройства зрения следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии Интроном А. В некоторых случаях на фоне применения Интрона А наблюдались депрессии, суицидальные попытки и другие серьезные нарушения со стороны ЦНС.


  • при употреблении интерферонов альфтакже сообщалось об агрессивном поведении, нарушении сознания. Пациентам с психическими заболеваниями и нарушениями со стороны ЦНС требуется тщательное наблюдение из-за потенциальной опасности развития таких побочных эффектов. Если состояние пациента ухудшается, то продукт следует отменить.

У некоторых больных, особо пожилых, получавших продукт в больших дозах, наблюдались нарушение сознания и кома. Обычно эти явления обратимы, но в некоторых случаях они сохранялись до 3 недель. Очень не часто при употреблении Интрона А в больших дозах развивались судороги.


Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в т.ч. инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, аритмиями) требуется тщательное медицинское наблюдение при назначении Интрона А.


Пациентам с заболеваниями сердца и/или прогрессирующим онкологическим болезньм рекомендуется проведение ЭКГ до и на стадии терапии Интроном А. Возникающие аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются стандартной терапии, но могут потребовать и отмены Интрона А. Интрон А не назначают пациентам с псориазом и саркоидозом из-за возможности обострения этих заболеваний, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск. Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может повысить риск отторжения трансплантата почки. Сообщалось также об отторжении трансплантата печени, однако причинно-следственной связи этого явления с терапией интерфероном альфа не установлено.


При лечении интерферонами альфа отмечалось появление аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний. Риск этих явлений выше у больных с имеющейся предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям.


При появлении симптомов, схожих с проявлениями аутоиммунных заболеваний, следует провести тщательное обследование пациента и оценить возможность продолжения терапии интерфероном. Необходимо прекратить терапию Интроном А у больных с хроническим гепатитом при удлинении времени свертывания крови, поскольку это может быть признаком декомпенсации функции печени.


Для больных с хроническим гепатитом С при употреблении Нитрона А в комбинации с рибавирином следует руководствоваться также Инструкцией по медицинскому применению рибавирина.


В клинических испытаниях всем пациентам перед началом терапии Интроном А проводили биопсию печени. Однако в определенных случаях (в т.ч. пациентам с генотипами 2 и 3 вируса) лечение может быть начато без гистологического подтверждения диагноза. При решении вопроса о надобности предварительного проведения биопсии следует руководствоваться существующими рекомендациями по тактике ведения таких больных. При монотерапии Интроном А не часто наблюдались гипо- или гипертиреоз.


В клинических исследованиях у 2.8% больных, получавших Интрон А, развивалась патология щитовидной железы, которая контролировалась соответствующей терапией. Механизм развития такого действия неизвестен. Перед началом терапии Интроном А следует определить концентрацию ТТГ.


При выявлении любой патологии необходимо провести соответствующее лечение. Если медикаментозная терапия позволяет поддерживать ТТГ на уровне нормы, то назначение Интрона А возможно. Если на стадии терапии возникло подозрение на нарушение функции щитовидной железы, следует определить уровень ТТГ. При нарушенной функции щитовидной железы лечение Интроном А может быть продолжено, если уровень ТТГ удается поддерживать в пределах нормы при помощи медикаментозных средств. Отмена Интрона А не приводила к восстановлению функции щитовидной железы. Сочетанное инфицирование вирусом гепатита С и ВИЧ У больных, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) может развиваться молочнокислый ацидоз.


При назначении Интрона А и рибавирина в дополнение к ВААРТ следует проявлять повышенную осторожность.


При наличии сформированного цирроза риск декомпенсации функции печени и смерти у больных, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ, повышен. Назначение Интрона А (без рибавирина или в комбинации с рибавирином) в дополнение к проводимой терапии у данной группы больных может еще более увеличить этот риск.


Одновременное проведение химиотерапии


Применение Интрона А в комбинации с химиотерапевтическими продуктами (цитарабин, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышает риск развития токсических эффектов (их тяжести и продолжительности), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу (вследствие повышенной токсичности при совместном использовании продуктов). Наиболее частыми токсическими эффектами являются мукозиты, диарея, нейтропения, нарушения функции почек и электролитного баланса. Учитывая риск и тяжесть токсических эффектов, необходимо тщательно подбирать дозы Интрона А и химиотерапевтических средств.


Контроль лабораторных показателей


Перед началом лечения Интроном А и систематически в процессе терапии всем пациентам проводят общий клинический анализ крови (с определением лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов), биохимических показателей крови (определение уровня электролитов, печеночных ферментов, билирубина, общего белка и креатинина). на стадии терапии хронического гепатита В или С рекомендуется следующая схема проведения контроля лабораторных показателей: 1, 2, 4, 8, 12, 16 недели и потом ежемесячно, даже в последствии прекращения терапии. Если АЛТ повышается до величины, вдвое или более превышающей исходное значение, лечение Интроном А можно продолжать, если соблюдать условие отсутствия признаков печеночной недостаточности.


При этом определение ACT, протромбинового времени, ЩФ, альбумина и билирубина следует проводить через через 2 недели. У больных со злокачественной меланомой функцию печени и число лейкоцитов следует контролировать каждую неделю на стадии первой фазы лечения (индукции ремиссии) и ежемесячно — при проведении поддерживающей терапии.


Использование в педиатрии


Интрон А может использоваться у малышей от 1 года при хроническом гепатите В и папилломатозе гортани. Клинических данных о использовании Интрона А у малышей по другим показаниям не имеется.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Пациента следует предупредить в возможности развития слабости, сонливости, нарушений сознания на фоне терапии и рекомендовать избегать управления транспортными препаратами и механизмами.


Передозировка


До настоящего времени не описано случаев передозировки, сопровождающихся какими-или клиническими симптомами. Однако, как и при передозировке любого лекарственного средства, следует проводить симптоматическую терапию с мониторированием функций жизненноважных органов и с регулярным контролем состояния пациента.


Лекарственное взаимодействие


Лекарственное взаимодействие между Интроном А и другими лекарственными препаратами полностью не изучено. С осторожностью следует использовать Интрон А одновременно с опиоидными анальгетиками, снотворными и седативными препаратами, с продуктами, потенциально оказывающими миелосупрессивный эффект. Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном использовании с продуктами, метаболизирующимися путем окисления (в т.ч. с производными ксантина — аминофиллином и теофиллином).


При одновременном использовании Интрона А с теофиллином необходимо контролировать концентрацию в последствииднего в сыворотке крови, и при надобности корректировать режим дозирования.


при употреблении Интрона А в комбинации с химиотерапевтическими продуктами (в т.ч. цитарабин, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышается риск развития токсических эффектов (их тяжести и продолжительности), которые могут быть угрожающими для жизни или привести к летальному исходу (вследствие повышенной токсичности при совместном использовании продуктов).


Фармацевтическое взаимодействие


Интрон А нельзя смешивать с другими лекарственными веществами кроме 0.9% раствора натрия хлорида.


Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Период годности Интрон А раствор для инъекций во флаконах по 10 млн. ME — 18 месяцев. Период годности Интрон А раствор для инъекций во флаконах по 18 млн. МЕ и 25 млн. ME — 24 месяца. Период годности Интрон А раствор для инъекций в шприц-ручках — 15 месяцев. Не использовать продукт по истечению периода годности. Транспортировать при температуре от 2° до 8°С. Допускается транспортировка при температуре до 25°С не более 7 дней.


В течение этого периода продукт может быть возвращен на дальнейшее хранение в холодильник (температура хранения от 2° до 8°С), период годности продукта при всем этом сберегается. Если же продукт не был использован и не был возвращен на хранение в холодильник на протяжении 7 дней, то дальнейшему применению он не подлежит. После вскрытия флакона или упаковки шприц-ручки химическая и физическая стабильность продукта, микробиологическая чистота раствора и пригодность продукта для применения сохраняются на протяжении 28 дней при хранении при температуре от 2° до 8°С.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Интрон А (Intron A)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Интрон А (Intron A)».

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.