ИНВАНЗ® , Merck & Co описание и инструкция по применению препарата.

ИНВАНЗ® , Merck & Co описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: ИНВАНЗ® , Merck & Co

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Механизм действия. Эртапенем подавляет синтез бактериальной клеточной стенки путем связывания эртапенема с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он имеет очень сильную степень связывания с ПСБ 2 и 3.
Механизм резистентности. Для штаммов, которые считаются чувствительными к эртапенему, резистентность нечасто отмечали на стадии наблюдательных исследований в Европе. У некоторых из резистентных штаммов выявлена резистентность к другим антибактериальным препаратам класса карбапенемов. Эртапенем устойчив к гидролизу бета-лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы.
Стафилококки и энтерококки, устойчивые к метициллину, резистентны к эртапенему вследствие нечувствительности целевых ПСБ; P. aeruginosa и другие неферментирующие бактерии зачастую резистентные, возможно, вследствие ограниченного проникновения и активного оттока из клетки.
Резистентность возбудителей, относящихся к семейству Enterobacteriaceae, встречается редко, и эртапенем считается зачастую активным против бета-лактамаз расширенного спектра. Но резистентность может наблюдаться, если имеются бета-лактамазы расширенного спектра, или другие мощные бета-лактамазы (в частности типа AmpC) проявляют сниженную проницаемость вследствие потери одного или более внешних мембранных белков или имеют активный отток. Резистентность может также проявляться в результате приобретения бета-лактамазами значительной карбапенем-гидролизирующей активности (в частности металло-бета-лактамазами типа IMP и VIM или типа KPC), но это редкое явление.
Механизм действия эртапенема отличается от механизма действия других классов антибиотиков, а именно: хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов. Целевая перекрестная резистентность между эртапенемом и этими веществами отсутствует. Но микроорганизмы могут подавлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов, если механизм проявляет или включает способность непроницаемости для некоторых соединений и/или эфлюксного насоса.
Предельные точки. Предельные точки микробной ингибирующей концентрации, установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), являются такими:

  • Enterobacteriaceae: чувствительные ≤0,5 мг/л и резистентные >1 мг/л;
  • Streptococcus группы A, B, C, G: чувствительные ≤0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;
  • Streptococcus pneumoniae: чувствительные ≤0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;
  • Haemophilus influenzae: чувствительные ≤0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;
  • M. catarrhalis: чувствительные ≤0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;
  • анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: чувствительные ≤0,5 мг/л и резистентные >1 мг/л;
  • предельные точки, не связанные ни с одним штаммом: чувствительные ≤0,5 мг/л и резистентные >1 мг/л.

Примечание: стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы также к эртапенему.
Также следует учитывать местные предельные точки микробной ингибирующей концентрации при наличии таковых.
Чувствительность микроорганизмов. Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать со временем и в зависимости от географического региона, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Локализованные вспышки инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к карбопенемам, были описаны в Европейском Союзе. Предоставленная ниже информация позволяет получить лишь приблизительные значения чувствительности микроорганизмов к эртапенему.
Умеренно чувствительные штаммы. Аэробные грамположительные микроорганизмы: стафилококки, устойчивые к метициллину (включая Staphylococcus aureus)*, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*,**, Streptococcus pyogenes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis и другие виды группы B. fragilis*, штаммы Clostridium (кроме C. difficile)*, штаммы Eubacterium*, штаммы Fusobacterium*, штаммы Peptostreptococcus*, Porphyromonas asaccharolytica*, штаммы Prevotella*.
Штаммы, для которых приобретенная резистентность может стать проблемой

Состав и форма выпуска

лиофил. д/п р-ра д/ин. 1 г фл., №
1, №
5

Эртапенем1 г

Прочие ингредиенты: натрия гидрокарбонат, натрия гидроксид.


UA/9179/01/01 от 27.12.2013 до 27.12.2018

стафилококки, устойчивые к метициллину***.
Сильно чувствительные организмы
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium jeikeium; энтерококки, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: штаммы Aeromonas, штаммы Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.
Анаэробные микроорганизмы: штаммы Lactobacillus.
Другие: штаммы Chlamydia, штаммы Mycoplasma, штаммы Rickettsia, штаммы Legionella.
*В ходе клинических исследований отмечена удовлетворительная активность.
**Эффективность лекарства Инванз для лечения внебольничной пневмонии, вызванной чувствительными к пенициллину Streptococcus pneumoniae, не установлена.
***Частота приобретенной резистентности >50%. Стафилококки, устойчивые к метициллину (включая MRSA), всегда чувствительны к бета-лактамам.
Обследование эффективности в педиатрической практике. В ходе рандомизированных сравнительных многоцентровых исследований с участием пациентов в возрасте от 3 мес до 17 лет оценивали безопасность и эффективность применения эртапенема в педиатрической практике.
Соотношение пациентов, у которых отмечали положительный клинический результат после окончания лечения, и пациентов, которые продолжают лечение, представлены в табл. 1.
Таблица 1

Тип заболевания*Возрастная группаЭртапенемЦефтриаксон
н/м %н/м%
Внегоспитальная пневмония3–23 мес31/3588,613/13100
2–12 лет55/5796,516/1794,1
13–17 лет3/31003/3100
Тип заболевания*Возрастная группаЭртапенемТикарциллин/клавулановая кислота
н/м %н/м %
Интраабодминальные инфекции2–13 лет28/3482,47/977,8
13–17 лет15/1693,84/666,7
Острые инфекции таза13–17 лет25/251008/8100

*9 пациентов в группе эртапенема (7 пациентов с внегоспитальной пневмонией и 2 пациента с интраабдоминальными инфекциями), 2 пациента в группе цефтриаксона (2 пациента с внегоспитальной пневмонией) и 1 больной с интраабдоминальными инфекциями в группе тикарциллина/клавулановой кислоты имели вторичную бактериемию на стадии включения в обследование.
Концентрации в плазме крови. Средняя концентрация эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 1 г здоровым молодым взрослым добровольцам (в возрасте 25–45 лет) составляли 155 мкг/мл (Cmax) через 0,5 ч после введения дозировки (в конце инфузии), 9 мкг/мл — через 12 ч после введения дозировки и 1 мкг/мл — через 24 ч после введения дозировки.
AUC у взрослых увеличивается почти прямо пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,5 до 2 г.
Кумуляции эртапенема у взрослых пациентов после многократного введения в диапазоне доз 0,5–2 г/сут не отмечают.
Средняя концентрация эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозировки 1 г) пациентам в возрасте 3–23 мес составила 103,8 мкг/мл (Cmax) через 0,5 ч после введения дозировки (в конце инфузии), 13,5 мкг/мл — через 6 ч после введения дозировки и 2,5 мкг/мл — через 12 ч после введения дозировки.
Средняя концентрация эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозировки 1 г) пациентам в возрасте 2–12 лет составляла 113,2 мкг/мл (Cmax) через 0,5 ч после введения дозировки (в конце инфузии), 12,8 мкг/мл — через 6 ч после введения дозировки и 3 мкг/мл — через 12 ч после введения дозировки.
Средняя концентрация эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной в/в инфузии в дозе 20 мг/кг (до максимальной дозировки 1 г) пациентам в возрасте 13–17 лет составляла 170,4 мкг/мл (Cmax) через 0,5 ч после введения дозировки (в конце инфузии), 7 мкг/мл — через 12 ч после введения дозировки и 1,1 мкг/мл — через 24 ч после введения дозировки.
Средняя концентрация эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 1 г у 3 пациентов в возрасте 13–17 лет составляла 155,9 мкг/мл (Cmax) через 0,5 ч после введения дозировки (в конце инфузии) и 6,2 мкг/мл — через 12 ч после введения дозировки.
Распределение. Эртапенем активно связывается с белками плазмы крови человека. У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 25 до 45 лет) связывание эртапенема с белками плазмы крови уменьшается, тогда как концентрация в плазме крови повышается от ≈95% связывания при приблизительной концентрации в плазме крови <50 мкг/мл до ≈92% связывания при приблизительной концентрации в плазме крови 155 мкг/мл (с достижением средней концентрации в конце инфузии после введения дозировки 1 г).
Объем распределения (Vdss) эртапенема у взрослых составляет где-то 8 л (0,11 л/кг), где-то 0,2 л/кг эртапенема — у детей в возрасте от 3 мес до 12 лет и где-то 0,16 л/кг эртапенема — у детей в возрасте от 13 до 17 лет.
Концентрация эртапенема в содержимом кожного пузыря у взрослых пациентов в каждом месте отбора пробы на 3-й день в/в введения в дозе 1 г/сут указывает, что отношение AUC в содержимом кожного пузыря к AUC в плазме крови составляет 0,61.
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что воздействие эртапенема на связывание с белками плазмы крови лекарственных средств, имеющих высокую степень связывания с белками (варфарин, этинилэстадиол и норэтиндрон), весьма незначительно. Изменение связывания составляет <12% при Cmax эртапенема в плазме крови после введения дозировки 1 г. In vivo введение пробенецида (500 мг каждые 6 ч) снижало связанную долю эртапенема в плазме крови в конце инфузии от 91% до где-то 87% у пациентов, которым проводили одноразовую в/в инфузию в дозе 1 г. Считается, что воздействие этого изменения считается временным. Клинически значимое взаимодействие вследствие замещения эртапенемом иного лекарственного средства или замещения другим лекарственным средством эртапенема маловероятно.
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эртапенем не подавляет транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не считается субстратом этого транспорта.
Метаболизм. У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 23 до 49 лет) после в/в инфузии радиоактивно меченного эртапенема в дозе 1 г радиоактивность плазмы крови определяется в основном за счет эртапенема (94%). Основным метаболитом эртапенема считается производная с открытым кольцом, сформированная при гидролизе бета-лактамного кольца под влиянием дегидропептидазы-I.
Исследования in vitro на микросомах печени человека указывают, что эртапенем не подавляет метаболизм, медиатором которого считается любая из шести главных изоформ цитохромов: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.
Выведение. После в/в инфузии радиоактивно меченного эртапенема в дозе 1 г здоровым молодым взрослым добровольцам (в возрасте от 23 до 49 лет) где-то 80% выводится с мочой и 10% — с калом. Из 80%, которые выводятся с мочой, около 38% выводятся в неизмененном виде, а где-то 37% — как метаболит с открытым кольцом.
У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 18 до 49 лет) и пациентов в возрасте от 13 до 17 лет, которым проводили в/в инфузию в дозе 1 г, средний T½ из плазмы составляет где-то 4 ч. Средний T½ из плазмы крови у детей в возрасте от 3 мес до 12 лет — где-то 2,5 ч. Средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0–2 ч после введения этой дозировки превышает 984 мкг/мл, а в течение 12–24 ч после введения этой дозировки составляет >52 мкг/мл.
Особые группы пациентов
Пол. Концентрация в плазме крови эртапенема одинакова у мужчин и женщин.
Пациенты приклонного возраста. Концентрация в плазме крови после в/в инфузии эртапенема в дозах 1 г и 2 г незначительно выше (соответственно где-то на 39 и 22%) у здоровых добровольцев приклонного возраста (>65 лет) по сравнению с пациентами слегка более младшего возраста (<65 лет). При отсутствии тяжелой почечной недостаточности коррекции дозировки для пациентов приклонного возраста не требуется.
Дети. Концентрация в плазме крови эртапенема сопоставима в возрасте 13–17 лет и у взрослых после введения разовой дозировки 1 г.
После введения дозировки 20 мг/кг (до максимальной дозировки 1 г) значение фармакокинетических параметров у пациентов в возрасте 13–17 лет были в целом сопоставимы с таковыми у здоровых взрослых добровольцев.
Для оценки фармакокинетических данных при вводе всем пациентам этой возрастной группы дозировки 1 г фармакокинетические данные рассчитывали с коррекцией дозировки 1 г и допусканием линейности. Сравнивая результаты, возможно сделать вывод, что введение эртапенема в дозе 1 г 1 раз в сутки способствует достижению фармакокинетического профиля у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет по сравнению с тем, который отмечали у взрослых пациентов. Соотношение AUC (пациенты в возрасте от 13 до 17 лет и взрослые), концентрация в конце инфузии и концентрация внутри интервала дозирования составляли соответственно 0,99; 1,20 и 0,84.
Концентрация в плазме крови внутри интервала дозирования после в/в введения разовой дозировки эртапенема 15 мг/кг пациентам в возрасте от 3 мес до 12 лет сопоставима с концентрацией в плазме крови внутри интервала дозирования после введения разовой дозировки 1 г взрослым пациентам (см. Концентрации в плазме крови). Плазменный клиренс (мл/мин/кг) эртапенема у пациентов в возрасте от 3 мес до 12 лет где-то вдвое выше, чем у взрослых. После введения дозировки 15 мг/кг AUC и концентрация в плазме крови внутри интервала дозирования у пациентов в возрасте от 3 мес до 12 лет были сопоставимы с таковыми у молодых здоровых взрослых добровольцев, получавших дозу эртапенема 1 г.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика эртапенема у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. В связи с невысокой интенсивностью метаболизма лекарства в печени возможно ожидать, что нарушение ее функции не должно влиять на фармакокинетику эртапенема, и коррекции режима дозирования для больных с печеночной недостаточностью не требуется.
Почечная недостаточность. После в/в введения разовой дозировки эртапенема 1 г взрослым AUC общего эртапенема (связанного и несвязанного) и связанного эртапенема одинакова у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Clcr 60–90 мл/мин/1,73 м2) и здоровых добровольцев (в возрасте от 25 до 82 лет). AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличивается у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Clcr 31–59 мл/мин/1,73 м2) где-то в 1,5 и 1,8 раза соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Clcr 5–30 мл/мин/1,73 м2) где-то в 2,6 и 3,4 раза соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличивается у пациентов, которым требуется гемодиализ, где-то в 2,9 и 6 раз соответственно между сеансами диализа по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. После в/в введения разовой дозировки эртапенема 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозировки определяется в диализате. Данные о использовании лекарства у детей с почечной недостаточностью отсутствуют.
Нет достаточных данных о безопасности и эффективности применения эртапенема у пациентов с развитой стадией почечной недостаточности и пациентов, которым требуется гемодиализ, для формулирования рекомендаций по дозированию. Поэтому эртапенем не следует использовать у этих пациентов.

Показания

лечение. Инфекции, вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов:

  • осложненные интраабдоминальные инфекции;
  • внебольничная пневмония;
  • острые гинекологические инфекции;
  • осложненные инфекции кожи и кожных структур, включая инфекции нижних конечностей при диабете («диабетическая» стопа);
  • осложненные инфекции мочевого тракта, включая пиелонефрит;
  • бактериальная септицемия.

Профилактика. Инванз показан взрослым для предупреждения хирургических инфекций, вызванных элективным колоректальным хирургическим вмешательством.

Применение

для в/в и в/м введения.
Перед применением нужно провести кожные пробы на переносимость лекарства.
Лечение инфекции. Обычная дозировка Инванза для взрослых и детей в возрасте старше 13 лет составляет 1 г 1 раз в сутки путем в/в инъекции.
Обычная дозировка лекарства Инванз для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет составляет 15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки (запрещено превышать дозу 1 г/сут) путем в/в инфузии.
Инванз возможно вводить путем в/в или в/м инъекции. При в/в инфузии Инванз следует вводить в течение 30 мин. В/м введение лекарства возможно использовать как альтернативу в/в введению.
Обычная длительность лечения препаратом Инванз составляет от 3 до 14 дней, однако зависит от типа и тяжести инфекции и возбудителя или возбудителей. При наличии клинических показаний (клиническое улучшение) допустим переход на дальнейшую адекватную пероральную антимикробную терапию.
Профилактика хирургических инфекций, вызванных элективным колоректальным хирургическим вмешательством

стафилококки, устойчивые к метициллину***.
Сильно чувствительные организмы
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium jeikeium; энтерококки, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: штаммы Aeromonas, штаммы Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.
Анаэробные микроорганизмы: штаммы Lactobacillus.
Другие: штаммы Chlamydia, штаммы Mycoplasma, штаммы Rickettsia, штаммы Legionella.
*В ходе клинических исследований отмечена удовлетворительная активность.
**Эффективность лекарства Инванз для лечения внебольничной пневмонии, вызванной чувствительными к пенициллину Streptococcus pneumoniae, не установлена.
***Частота приобретенной резистентности >50%. Стафилококки, устойчивые к метициллину (включая MRSA), всегда чувствительны к бета-лактамам.
Обследование эффективности в педиатрической практике. В ходе рандомизированных сравнительных многоцентровых исследований с участием пациентов в возрасте от 3 мес до 17 лет оценивали безопасность и эффективность применения эртапенема в педиатрической практике.
Соотношение пациентов, у которых отмечали положительный клинический результат после окончания лечения, и пациентов, которые продолжают лечение, представлены в табл. 1.
Таблица 1

Тип заболевания*Возрастная группаЭртапенемЦефтриаксон
н/м %н/м%
Внегоспитальная пневмония3–23 мес31/3588,613/13100
2–12 лет55/5796,516/1794,1
13–17 лет3/31003/3100
Тип заболевания*Возрастная группаЭртапенемТикарциллин/клавулановая кислота
н/м %н/м %
Интраабодминальные инфекции2–13 лет28/3482,47/977,8
13–17 лет15/1693,84/666,7
Острые инфекции таза13–17 лет25/251008/8100

*9 пациентов в группе эртапенема (7 пациентов с внегоспитальной пневмонией и 2 пациента с интраабдоминальными инфекциями), 2 пациента в группе цефтриаксона (2 пациента с внегоспитальной пневмонией) и 1 больной с интраабдоминальными инфекциями в группе тикарциллина/клавулановой кислоты имели вторичную бактериемию на стадии включения в обследование.
Концентрации в плазме крови. Средняя концентрация эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 1 г здоровым молодым взрослым добровольцам (в возрасте 25–45 лет) составляли 155 мкг/мл (Cmax) через 0,5 ч после введения дозировки (в конце инфузии), 9 мкг/мл — через 12 ч после введения дозировки и 1 мкг/мл — через 24 ч после введения дозировки.
AUC у взрослых увеличивается почти прямо пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,5 до 2 г.
Кумуляции эртапенема у взрослых пациентов после многократного введения в диапазоне доз 0,5–2 г/сут не отмечают.
Средняя концентрация эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозировки 1 г) пациентам в возрасте 3–23 мес составила 103,8 мкг/мл (Cmax) через 0,5 ч после введения дозировки (в конце инфузии), 13,5 мкг/мл — через 6 ч после введения дозировки и 2,5 мкг/мл — через 12 ч после введения дозировки.
Средняя концентрация эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозировки 1 г) пациентам в возрасте 2–12 лет составляла 113,2 мкг/мл (Cmax) через 0,5 ч после введения дозировки (в конце инфузии), 12,8 мкг/мл — через 6 ч после введения дозировки и 3 мкг/мл — через 12 ч после введения дозировки.
Средняя концентрация эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной в/в инфузии в дозе 20 мг/кг (до максимальной дозировки 1 г) пациентам в возрасте 13–17 лет составляла 170,4 мкг/мл (Cmax) через 0,5 ч после введения дозировки (в конце инфузии), 7 мкг/мл — через 12 ч после введения дозировки и 1,1 мкг/мл — через 24 ч после введения дозировки.
Средняя концентрация эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 1 г у 3 пациентов в возрасте 13–17 лет составляла 155,9 мкг/мл (Cmax) через 0,5 ч после введения дозировки (в конце инфузии) и 6,2 мкг/мл — через 12 ч после введения дозировки.
Распределение. Эртапенем активно связывается с белками плазмы крови человека. У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 25 до 45 лет) связывание эртапенема с белками плазмы крови уменьшается, тогда как концентрация в плазме крови повышается от ≈95% связывания при приблизительной концентрации в плазме крови <50 мкг/мл до ≈92% связывания при приблизительной концентрации в плазме крови 155 мкг/мл (с достижением средней концентрации в конце инфузии после введения дозировки 1 г).
Объем распределения (Vdss) эртапенема у взрослых составляет где-то 8 л (0,11 л/кг), где-то 0,2 л/кг эртапенема — у детей в возрасте от 3 мес до 12 лет и где-то 0,16 л/кг эртапенема — у детей в возрасте от 13 до 17 лет.
Концентрация эртапенема в содержимом кожного пузыря у взрослых пациентов в каждом месте отбора пробы на 3-й день в/в введения в дозе 1 г/сут указывает, что отношение AUC в содержимом кожного пузыря к AUC в плазме крови составляет 0,61.
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что воздействие эртапенема на связывание с белками плазмы крови лекарственных средств, имеющих высокую степень связывания с белками (варфарин, этинилэстадиол и норэтиндрон), весьма незначительно. Изменение связывания составляет <12% при Cmax эртапенема в плазме крови после введения дозировки 1 г. In vivo введение пробенецида (500 мг каждые 6 ч) снижало связанную долю эртапенема в плазме крови в конце инфузии от 91% до где-то 87% у пациентов, которым проводили одноразовую в/в инфузию в дозе 1 г. Считается, что воздействие этого изменения считается временным. Клинически значимое взаимодействие вследствие замещения эртапенемом иного лекарственного средства или замещения другим лекарственным средством эртапенема маловероятно.
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эртапенем не подавляет транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не считается субстратом этого транспорта.
Метаболизм. У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 23 до 49 лет) после в/в инфузии радиоактивно меченного эртапенема в дозе 1 г радиоактивность плазмы крови определяется в основном за счет эртапенема (94%). Основным метаболитом эртапенема считается производная с открытым кольцом, сформированная при гидролизе бета-лактамного кольца под влиянием дегидропептидазы-I.
Исследования in vitro на микросомах печени человека указывают, что эртапенем не подавляет метаболизм, медиатором которого считается любая из шести главных изоформ цитохромов: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.
Выведение. После в/в инфузии радиоактивно меченного эртапенема в дозе 1 г здоровым молодым взрослым добровольцам (в возрасте от 23 до 49 лет) где-то 80% выводится с мочой и 10% — с калом. Из 80%, которые выводятся с мочой, около 38% выводятся в неизмененном виде, а где-то 37% — как метаболит с открытым кольцом.
У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 18 до 49 лет) и пациентов в возрасте от 13 до 17 лет, которым проводили в/в инфузию в дозе 1 г, средний T½ из плазмы составляет где-то 4 ч. Средний T½ из плазмы крови у детей в возрасте от 3 мес до 12 лет — где-то 2,5 ч. Средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0–2 ч после введения этой дозировки превышает 984 мкг/мл, а в течение 12–24 ч после введения этой дозировки составляет >52 мкг/мл.
Особые группы пациентов
Пол. Концентрация в плазме крови эртапенема одинакова у мужчин и женщин.
Пациенты приклонного возраста. Концентрация в плазме крови после в/в инфузии эртапенема в дозах 1 г и 2 г незначительно выше (соответственно где-то на 39 и 22%) у здоровых добровольцев приклонного возраста (>65 лет) по сравнению с пациентами слегка более младшего возраста (<65 лет). При отсутствии тяжелой почечной недостаточности коррекции дозировки для пациентов приклонного возраста не требуется.
Дети. Концентрация в плазме крови эртапенема сопоставима в возрасте 13–17 лет и у взрослых после введения разовой дозировки 1 г.
После введения дозировки 20 мг/кг (до максимальной дозировки 1 г) значение фармакокинетических параметров у пациентов в возрасте 13–17 лет были в целом сопоставимы с таковыми у здоровых взрослых добровольцев.
Для оценки фармакокинетических данных при вводе всем пациентам этой возрастной группы дозировки 1 г фармакокинетические данные рассчитывали с коррекцией дозировки 1 г и допусканием линейности. Сравнивая результаты, возможно сделать вывод, что введение эртапенема в дозе 1 г 1 раз в сутки способствует достижению фармакокинетического профиля у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет по сравнению с тем, который отмечали у взрослых пациентов. Соотношение AUC (пациенты в возрасте от 13 до 17 лет и взрослые), концентрация в конце инфузии и концентрация внутри интервала дозирования составляли соответственно 0,99; 1,20 и 0,84.
Концентрация в плазме крови внутри интервала дозирования после в/в введения разовой дозировки эртапенема 15 мг/кг пациентам в возрасте от 3 мес до 12 лет сопоставима с концентрацией в плазме крови внутри интервала дозирования после введения разовой дозировки 1 г взрослым пациентам (см. Концентрации в плазме крови). Плазменный клиренс (мл/мин/кг) эртапенема у пациентов в возрасте от 3 мес до 12 лет где-то вдвое выше, чем у взрослых. После введения дозировки 15 мг/кг AUC и концентрация в плазме крови внутри интервала дозирования у пациентов в возрасте от 3 мес до 12 лет были сопоставимы с таковыми у молодых здоровых взрослых добровольцев, получавших дозу эртапенема 1 г.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика эртапенема у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. В связи с невысокой интенсивностью метаболизма лекарства в печени возможно ожидать, что нарушение ее функции не должно влиять на фармакокинетику эртапенема, и коррекции режима дозирования для больных с печеночной недостаточностью не требуется.
Почечная недостаточность. После в/в введения разовой дозировки эртапенема 1 г взрослым AUC общего эртапенема (связанного и несвязанного) и связанного эртапенема одинакова у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Clcr 60–90 мл/мин/1,73 м2) и здоровых добровольцев (в возрасте от 25 до 82 лет). AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличивается у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Clcr 31–59 мл/мин/1,73 м2) где-то в 1,5 и 1,8 раза соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Clcr 5–30 мл/мин/1,73 м2) где-то в 2,6 и 3,4 раза соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличивается у пациентов, которым требуется гемодиализ, где-то в 2,9 и 6 раз соответственно между сеансами диализа по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. После в/в введения разовой дозировки эртапенема 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозировки определяется в диализате. Данные о использовании лекарства у детей с почечной недостаточностью отсутствуют.
Нет достаточных данных о безопасности и эффективности применения эртапенема у пациентов с развитой стадией почечной недостаточности и пациентов, которым требуется гемодиализ, для формулирования рекомендаций по дозированию. Поэтому эртапенем не следует использовать у этих пациентов.

Противопоказания

установленная раньше гиперчувствительность к какому-либо компоненту лекарства или другим препаратам этого же класса, к бета-лактамным препаратам (в частности пенициллин или цефалоспорины). Тяжелые реакции гиперчувствительности, в частности анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи.
при употреблении лидокаина гидрохлорида в роли растворителя препарат Инванз, который вводят в/м, противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к местным анестетикам амидного типа и пациентам с тяжелым шоком или блокадой сердца (см. Инструкцию по применению лидокаина гидрохлорида).

Побочные эффекты

взрослые. Общее количество пациентов, получавших эртапенем в ходе клинических исследований, составило более 2200 человек, из которых более 2150 получали эртапенем в дозе 1 г. Побочные реакции (а именно такие, которые считались исследователем вероятно связанными, вероятно связанными или действительно связанными с применением лекарственного средства) отмечали где-то у 20% пациентов, которые применяли эртапенем. Лечение прекращено вследствие появления побочных реакций у 1,3% пациентов. Еще 476 пациентов получали разовую дозу 1 г эртапенема перед проведением хирургического вмешательства на стадии клинического исследования по определению эффективности предупреждения хирургических инфекций, вызванных колоректальным хирургическим вмешательством.
Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов на стадии терапии только препаратом Инванз и в течение 14-дневного периода последующего наблюдения после прекращения лечения, включали диарею (4,8%), венозные осложнения в месте введения (4,5%) и тошноту (2,8%).
Наиболее частые отклонения лабораторных показателей и частота их появления, отмеченные у пациентов, получавших только препарат Инванз, на стадии терапии и в течение 14-дневного периода последующего наблюдения после прекращения лечения, включали повышение уровня АлАТ (4,6%), АсАТ (4,6%), ЩФ (3,8%) и увеличение количества тромбоцитов (3%).
Дети (в возрасте от 3 мес до 17 лет). Общее количество пациентов, получавших эртапенем в ходе клинических исследований, составило 384 человека. Общий профиль безопасности сравнивался с профилем безопасности у взрослых пациентов. Побочные реакции отмечались где-то у 20,8% пациентов, получавших эртапенем. Лечение было прекращено вследствие побочных реакций у 0,5% пациентов.
Наиболее частые побочные реакции, отмеченные у пациентов, при лечении только препаратом Инванз и в течение 14-дневного периода последующего наблюдения после прекращения лечения, включали диарею (5,2%) и боль в месте инфузии (6,1%); наиболее частые отклонения лабораторных показателей включали уменьшение количества нейтрофилов (3%), повышение уровня АлАТ (2,9%) и АсАТ (2,8%).
Побочные реакции представлены в табл. 2. Побочные эффекты распределены по частоте проявлений: часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (запрещено оценить на основании имеющихся данных).
Таблица 2

Классы систем органовПобочные реакции у взрослыхПобочные реакции у детей в возрасте до 3 мес
Инфекции и инвазииНечасто: кандидоз ротовой полости, кандидоз, грибковая инфекция, псевдомембранозный энтероколит, вагинит.

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко

пневмония, дерматомикоз, нагноение послеоперационной раны, инфекция мочевых путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Особые указания

сообщалось о серьезных и иногда летальных реакциях гиперчувствительности (анафилактических) у пациентов, получавших лечение бета-лактамам. Эти реакции более вероятны у пациентов с реакцией на множественные аллергены в анамнезе. Сообщалось о больных с гиперчувствительностью к пенициллину, у которых возникали тяжелые реакции гиперчувствительности при лечении иными бета-лактамам. Перед началом лечения препаратом Инванз нужно тщательно опросить пациента о предыдущих реакциях гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины, другие бета-лактамы, другие аллергены. Если возникла аллергическая реакция на Инванз, следует срочно отменить этот препарат.
Серьезные анафилактические реакции требуют неотложного лечения.
Длительное использование лекарства Инванза, так же как других антибиотиков, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов. Важна повторная оценка состояния больного. Если на стадии терапии развилась суперинфекция, нужно принять соответствующие меры.
При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая эртапенем, сообщалось о псевдомембранозном колите, степень которого может колебаться от легкой до опасной для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей после введения антибактериальных препаратов. Главной причиной колита, связанного с антибиотиками, чаще всего считается токсин, вырабатываемый Clostridium difficile.
В ходе клинического исследования сообщалось о судорогах у взрослых пациентов, которые применяли эртапенем (1 г 1 раз в сутки), в течение терапии или 14-дневного периода последующего наблюдения. Судороги отмечали в основном у пациентов приклонного возраста и пациентов с нарушением ЦНС в анамнезе (в частности с поражением головного мозга или судорогами в анамнезе) и/или нарушением функции почек. Аналогичные эффекты зарегистрированы при постмаркетинговом применении.
Учитывая имеющиеся данные, запрещено исключать тот факт, что иногда на стадии хирургических вмешательств, длительность которых превышает 4 ч, пациенты могут получать эртапенем в концентрациях, недостаточных для лечебного действия, и следовательно попадать в группу риска возможного неэффективного лечения. Поэтому в таких случаях следует соблюдать осторожность.
Это лекарственное средство содержит где-то 6 мЭкв (где-то 137 мг) натрия на дозу 1 г, что следует принять во внимание пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.
Опыт применения эртапенема для лечении тяжелых инфекций ограничен.
Эффективность лекарства Инванз для лечения внебольничной пневмонии, вызванной устойчивыми к пенициллину Streptococcus pneumoniae, не установлена.
Эффективность эртапенема для лечения инфекций нижних конечностей при диабете с имеющимся остеомиелитом не установлена.
При в/м введении лекарства Инванз нужно быть осторожным для профилактики случайного введения лекарства в кровеносный сосуд (см. Использование).
При применении лидокаина гидрохлорида в роли растворителя нужно учитывать информацию по безопасности лидокаина гидрохлорида (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследований влияния на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами не проводили. Но при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами предлогается соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).
Использование на стадии беременности и кормления грудью
Беременность. Адекватных и нормально контролируемых исследований применения лекарства у беременных не проводили. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Но эртапенем следует использовать на стадии беременности, только если потенциальная польза от применения лекарства превышает возможный риск для плода.
Кормление грудью. Эртапенем проникает в грудное молоко. Из-за возможных побочных реакции у младенцев матерям, которые используют эртапенем, следует воздерживаться от кормления грудью.
Фертильность. Адекватных и нормально контролируемых исследований по определению влияния эртапенема на фертильность у мужчин и женщин не проведено. Результаты доклинических исследований не свидетельствуют о наличии прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на фертильность.
Дети. Ввиду отсутствия данных, Инванз не рекомендуют детям в возрасте до 3 мес.

Взаимодействия

взаимодействие с иными лекарственными средствами, обусловленное угнетением клиренса препаратов, медиатором которого считается P-гликопротеин или CYP, маловероятно.
Одновременное использование карбапенемов, в том числе эртапенема, у пациентов, получавших вальпроевую кислоту или дивалпрекс натрия, приводит к снижению уровня вальпроевой кислоты ниже терапевтического, что повысило риск эпилептических припадков. Повышение дозировки вальпроевой кислоты или дивалпрекса натрия может быть недостаточным для ослабления этого взаимодействия, поэтому одновременное использование эртапенема и вальпроевой кислоты/дивалпрекса натрия не предлогается. Если использование лекарства Инванз обязательно, следует рассмотреть необходимость дополнительной противосудорожной терапии. Противосудорожные и антибактериальные препараты могут быть альтернативными лекарствами.
При одновременном использовании эртапенема с пробенецидом последний конкурирует за активную секрецию в почечных канальцах, тем самым подавляя выведение эртапенема почками. Это приводит к незначительному, однако статистически значимому увеличению T½ (19%) и степени системной экспозиции (25%). при употреблении эртапенема с пробенецидом коррекции дозировки не требуется. Из-за небольшого влияния на T½ одновременное назначение пробенецида с целью пролонгации T½ эртапенема не предлогается.
Исследования in vitro показали, что эртапенем не ингибирует транспорт дигоксина или винбластина, медиатором которого считается P-гликопротеин, и эртапенем не считается субстратом для P-гликопротеин-опосредованного транспорта. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эртапенем не ингибирует метаболизм, опосредованный какой-либо из шести основных изоформ цитохрома P450 (CYP) — 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Взаимодействия с иными лекарствами, вызванные ингибированием P-гликопротеин- или CYP-опосредованного клиренса, маловероятны.
Кроме пробенецида, никаких специальных клинических исследований лекарственного взаимодействия не проводили.

Передозировка

нет специальной информации о лечении передозировки лекарства Инванз. Умышленная передозировка лекарства маловероятна. В/в введение лекарства в дозе 3 г/сут в течение 8 дней здоровым взрослым добровольцам не вызывало значимых токсических эффектов. В ходе клинических исследований случайное введение до 3 г/сут взрослым пациентам не приводило к клинически значимым нежелательным проявлениям. на стадии клинических исследований у пациентов детского возраста в/в введение дозировки от одноразовой 40 мг/кг массы тела до максимальной дозировки 2 г не приводило к токсическим проявлениям.
В случае передозировки препарат Инванз нужно отменить и проводить симптоматическую терапию.
Инванз возможно удалить из организма путем гемодиализа. Но информации о использовании гемодиализа для лечения передозировки нет.

Условия хранения

при температуре не выше 25 °C.

Adblock detector