Калетра (Kaletra) описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Калетра (Kaletra)

Форма выпуска, состав и пачка


Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, овальные, с выдавленным на одной стороне торговым знаком фирмы Эббот и «AL». 1 таб. лопинавир 200 мг ритонавир 50 мг. Вспомогательные вещества: коповидон К28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный; 2 слой (натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный). Состав пленочной оболочки: краситель Opadry красный (гипромеллоза 6 mPa, титана диоксид, макрогол 400, гипролоза, гипромеллоза 15 mPa, тальк, кремния диоксид коллоидный, макрогол 3350, краситель железа оксид (E172), полисорбат 80.


Капсулы мягкие желатиновые, оранжевого цвета, овальные, с напечатанным черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот и «РК»; содержимое капсул — прозрачная жидкость без посторонних частиц. 1 капс. лопинавир 133.3 мг ритонавир 33.3 мг. Вспомогательные вещества: олеиновая кислота, пропиленгликоль, макрогола глицерилгидроксистеарат, вода очищенная. Состав оболочки: желатин, смесь сорбитола и глицерола безводная, титана диоксид, краситель солнечный закат желтый, триглицериды среднецепочные, лецитин, чернила черные, вода очищенная.


Раствор для приема внутрь светло-желтого или желтого цвета, прозрачный. 1 мл лопинавир 80 мг ритонавир 20 мг. Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахаринат, калия ацесульфам, лимонная кислота безводная, этанол, пропиленгликоль, левоментол, повидон К-30, глицерол, сироп кукурузный с повышенным содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2Х), масло ментоловое, ароматизатор ванильный, вкусовая добавка синтезированная, вода очищенная. Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ.


Фармакологическое действие


Комбинированный противовирусный продукт.


Лопинавир — ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.


Ритонавир — ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека. Ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.


Резистентность


Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у больных, не получавших ранее антиретровирусную терапию (АРВТ), так и у больных, получавших ранее АРВТ (в т.ч. ингибиторы протеазы). В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и малышей, не получавших АРВТ, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.


Вот II фазе клинических исследований продукта Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных больных, получавших и не получавших ранее АРВТ, у 4 из 23 больных с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 больных получали ранее один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир, индинавир), 1 из 4 больных — множественную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоцированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее увеличение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы.


Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к ритонавиру. Перекрестная резистентность Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности на стадии терапии лопинавиром/ритонавиром.


В исследовании in vitro изучали активность лопинавира в отношении 112 клинических штаммов, выделенных у больных, у которых уровень РНК ВИЧ превышал 1000 копий/мл, несмотря на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. Были идентифицированы следующие мутации гена протеазы ВИЧ, которые ассоциировались со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V, L90M. Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 больных с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957).


В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация продукта, необходимая для угнетения репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС50 для вируса дикого типа.


У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при всем этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма — в 27.9 раза. Через 48 недель в последствии начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходная восприимчивость к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно.


В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) больных соответственно.


Кроме того, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) больных, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. В 13 из 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 и/или 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) больных, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, в т.ч. в положениях 82, 84 и 90. Однако, для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.


Фармакокинетика


Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных больных не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови. при употреблении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние Css лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут. EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира.


Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром. Всасывание У ВИЧ-позитивных больных, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 м г 2 раза/сут на стадии еды на протяжении 3 недель, средняя Cmax составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч в последствии приема. Средняя пороговая концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила примерно 7.1±2.9 мкг/мл, а Cmin — 5.5±2.7 мкг/мл. AUC лопинавира на протяжении 12 ч составляла примерно 92.6±36.7 мкг/мл×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.


При приеме лопинавира/ритонавира в последствии еды (500 ккал, 25% жира) в виде капсул или раствора концентрации лопинавира были сходными.


При приеме раствора лопинавира/ритонавира натощак средние AUC и Cmax лопинавира были на 22% ниже, чем при приеме капсул. Капсулы и раствор лопинавира/ритонавира биоэквивалентны в последствии еды (пища с умеренным содержанием жира). Однократный прием лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг в виде капсул на стадии приема пищи с умеренным содержанием жира (500-682 ккал, 23-25% калорийности за счет жира) сопровождался увеличением AUC и Cmax лопинавира примерно на 48 и 23% соответственно по сравнению с таковыми при приеме натощак.


при употреблении раствора лопинавира/ритонавира для приема внутрь соответствующее увеличение AUC и Cmax лопинавира составили 80 и 54%.


При приеме лопинавира/ритонавира с жирной пищей (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) AUC и Cmax лопинавира увеличивались на 97 и 43% (капсулы) и 130 и 56% (раствор) по сравнению с таковыми при приеме продукта натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, капсулы и раствор лопинавир/ритонавир следует принимать на стадии еды.


При единоразовом приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и Cmax значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме продукта натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 ккал, 23-25% калорийности за счет жира) и повышенным содержание жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26.9% и 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. Cmax увеличивается на 17.6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет Cmax. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно использовать независимо от приема пищи.


Распределение


При Css в плазме крови лопинавир примерно на 98-99% связывается с белками. Лопинавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеином (AAG), так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови в последствии приема продукта в дозе 400/100 мг 2 раза/сут, и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных.


Метаболизм


Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови.


В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары. После единоразового приема дозы 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого 14С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным продуктом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются на протяжении 10-16 дней.


Выведение


После единоразового приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней в пределах 10.4±2.3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После многократного приема менее, чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч. Применение 1 раз/сут. Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных больных, не получавших ранее АРВТ. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 мг.


Все продукты применяли 1 раз/сут. при употреблении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз/сут на стадии еды на протяжении 4 недель Cmax лопинавира достигалась примерно через 6 ч в последствии приема и составляла примерно 11.8±3.7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла примерно 3.2±2.1 мкг/мл, а Cmin в пределах интервала дозирования — 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира на протяжении суток равнялась примерно 154.1±61.4 мкг×ч/мл.


Фармакокинетика в особых клинических случаях


По возрасту, по половой и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых больных выявлено не было. Фармакокинетика лопинавира у больных пожилого возраста не изучалась.


Фармакокинетику раствора лопинавир/ритонавир для приема внутрь в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут изучали у 53 малышей в возрасте от 6 мес до 12 лет. при употреблении продукта в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых больных, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у малышей не оценивали.


Равновесные AUC, Cmax и Сmin лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл в последствии применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина (n=12), а в последствии применения продукта в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином (n=12) — 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно. Фармакокинетика лопинавира у больных с почечной недостаточностью не изучалась. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса продукта при почечной недостаточности.


Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном использовании лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут у больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено увеличение AUC и Cmax лопинавира на 30 и 20%, соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных больных с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у больных контрольной группы (99.09 и 99.31% соответственно).


Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с тяжелым нарушением функции печени.


Показания


Синдром приобретенного иммунного дефицита (ВИЧ-инфекция), в составе комбинированной терапии:




  • у взрослых и малышей в возрасте 3 лет и старше (таблетки, капсулы, раствор для приема внутрь);


  • у малышей в возрасте от 6 мес (раствор для приема внутрь).

Режим дозирования


Таблетки следует принимать внутрь, независимо от приема пищи: проглатывать целиком, их нельзя жевать или разламывать. Капсулы и раствор для приема внутрь следует принимать на стадии еды.


У малышей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 м2) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут.


У малышей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 м2) рекомендуется использовать раствор Калетра для приема внутрь. Рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь у малышей в возрасте от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг составляет 12/3 мг/кг; с массой тела от 15 до 40 кг рекомендуемая доза составляет 10/2.5 мг/кг (что эквивалентно 230/57.5 мг/м2). Максимальная доза у малышей с массой тела ≥ 40 кг не обязана превышать 400/100 мг (5 мл раствора Калетра для приема внутрь). Препарат назначают 2 раза/сут на стадии приема пищи.


Применение продукта Калетра 1 раз/сут у малышей не изучалось. Рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь на основании площади поверхности тела (м2).


У малышей в возрасте от 6 мес до 12 лет рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь составляет 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут на стадии приема пищи. Максимальная доза — 400/100 мг 2 раза/сут.


Для некоторых малышей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться увеличение дозы до 300/75 мг/м2. Дозу отмеряют при помощи калиброванного шприца (дозатора). Сопутствующая терапия У взрослых применение таблеток, капсул и раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.


В сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра можно использовать в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут без коррекции дозы. Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном использовании с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы продукта до 533/133 мг (4 капс. или 6.5 мл раствора для приема внутрь). При одновременном использовании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром продукт Калетра не следует назначать 1 раз/сут.


Если у малышей от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном использовании с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора для приема внутрь до 13/3.25 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела от 15 до 45 кг рекомендуется увеличение дозы продукта до11/2.75 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела ≥ 45 кг наибольшая доза продукта не обязана превышать 533/133 мг/кг 2 раза/сут.


Побочное действие


Наиболее часто у больных, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести. Более чем у 2% взрослых больных отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.




  • В отношении пищеварительной системы: боль в животе, диарея, дисфагия, диспепсия, метеоризм, рвота, тошнота.


  • В отношении ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, головная боль, депрессия, парестезии.


  • В отношении сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения.


  • В отношении дыхательной системы: бронхит.


  • В отношении эндокринной системы: мужской гипогонадизм, аменорея.


  • В отношении обмена веществ: анорексия, снижение массы тела.


  • В отношении костно-мышечной системы: миалгия.


  • В отношении половой системы: снижение либидо.


  • В отношении кожи и подкожно-жировой клетчатки: липодистрофия, кожная сыпь. Другие: астения, лихорадка, озноб.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся менее чем у 2% взрослых больных (связь с применением продукта Калетра не установлена).




  • В отношении пищеварительной системы: гастрит, гастроэнтерит, геморрагический колит, запор, недержание кала, отрыжка, панкреатит, периодонтит, сиаладенит, стоматит, сухость во рту, холангит, холецистит, эзофагит, энтерит, энтероколит, язвенный стоматит, гепатит, гепатомегалия, жировые отложения в печени, болезненность печени, желтуха.


  • В отношении дыхательной системы: одышка, усиление кашля, отек легких, ринит, синусит, фарингит, бронхиальная астма.


  • В отношении ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, дискинезии, инсульт, мигрень, нарушения вкуса, нарушения процессов мышления, амнезия, апатия, атаксия, нарушения сна, невропатии, нервозность, периферический неврит, сонливость, судороги, тремор, эмоциональная лабильность, энцефалопатия, ажитация, спутанность сознания, тревога, экстрапирамидный синдром, паралич лицевого нерва, мышечный гипертонус.


  • В отношении сердечно-сосудистой системы: варикозное расширение вен, васкулит, мерцательная аритмия, ортостатическая гипотензия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения; единичные случаи — брадиаритмия.


  • В отношении органов чувств: нарушение зрения, средний отит, шум в ушах.


  • В отношении эндокринной системы: гипотиреоз, сахарный диабет, синдром Кушинга, гинекомастия, увеличение молочных желез.


  • В отношении мочевыделительной системы: нефроуролитиаз, нефрит.


  • В отношении костно-мышечной системы: артралгия, артроз, боли в спине, остеонекроз, изменения в суставах, мышечная слабость.


  • В отношении обмена веществ: авитаминоз, лактацидоз, дегидратация, увеличение аппетита, прибавка массы тела, ожирение.


  • В отношении системы кроветворения: анемия, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения.


  • В отношении половой системы: нарушения эякуляции, импотенция.

Дерматологические реакции: акне, доброкачественные новообразования кожи, изменения структуры ногтей, изменения цвета кожи, изъязвления кожи, кожный зуд, потливость, макуло-папулезная сыпь, себорея, сухость кожи, фурункулез, экзема, эксфолиативный дерматит, алопеция, стрии; единичные случаи — многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.




  • В отношении лабораторных показателей: увеличение содержания глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, билирубина, мочевой кислоты в плазме крови, увеличение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, амилазы, снижение содержания неорганического фосфора. Другие: аллергические реакции, недомогание, боли в груди, загрудинные боли, гриппоподобный синдром, отечность лица, общие и периферические отеки, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, кисты.

Профиль побочных явлений у малышей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, извращение вкуса, рвота и диарея.




  • В отношении лабораторных показателей: увеличение содержания общего билирубина, АСТ, АЛТ, общего холестерина, амилазы, увеличение или уменьшение содержания натрия.


  • В отношении системы кроветворения: тромбоцитопения, нейтропения.

Противопоказания




  • тяжелая степень печеночной недостаточности;


  • одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (в т.ч. эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), ловастатином, симвастатином, зверобоем продырявленным, рифампицином, вориконазолом;


  • детский возраст до 6 мес (для раствора для приема внутрь);


  • детский возраст до 3 лет (для капсул и таблеток);


  • высокая восприимчивость к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам продукта.

С осторожностью следует использовать продукт при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении уровня печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии), у больных пожилого возраста (старше 65 лет).


Беременность и лактация


Применение продукта при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При надобности применения продукта на стадии лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.


Применение при нарушениях функции печени


Калетра обязана использоваться с осторожностью у больных с умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендуемой изначальной дозой у больных с умеренной печеночной недостаточностью является 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут на стадии еды.


Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью продукт не следует назначать.


Применение при нарушениях функции почек


У больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность у больных с тяжелой почечной недостаточностью.


Особые указания


ГКС Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном использовании Калетры с интраназальными и ингаляционным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании Калетры с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при употреблении Калетры с любым ингаляционным или инатранзальным ГКС. Целесообразно рассматривать возможность назначения другого ГКС, особо при надобности в долгом лечении.


Средства, улучшающие эректильную функцию


Особую осторожность следует соблюдать при употреблении силденафила, тадалафила или варденафила у больных, принимающих Калетру, поскольку при одновременном использовании этих продуктов возможно значительное увеличение их концентрации в плазме крови и развитие побочных эффектов (в т.ч. артериальная гипотензия, длительная эрекция).


Нарушение функции печени


Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого продукта пациентам с нарушенной функцией печени.


Применение Калетры не изучалось у больных с тяжелым нарушением функции печени.


Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30%, также снижение его связывания с белками плазмы.


При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в т.ч. с летальным исходом. Обычно они наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственных средства. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена.


В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особо в первые месяцы в последствии назначения продукта.


Сахарный диабет/гипергликемия


В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз.


У некоторых больных гипергликемия сохранялась в последствии отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.


Панкреатит


У больных, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, тем не менее, значительное увеличение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита.


У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения на стадии терапии Калетрой. Резистентность/перекрестная резистентность


При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности.


В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность в последствиидующей терапии другими ингибиторами протеазы.


Гемофилия


У больных с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.


Перераспределение жира


На фоне АРВТ наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные в последствиидствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.


Повышение уровня липидов


Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно на стадии терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.


Синдром восстановления иммунитета


У больных, получавших комбинированную АРВТ, в т.ч. с использованием продукта Калетра, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной АРВТ возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и терапии.


Антимикобактериальные средства


Назначение рифампицина одновременно с Калетрой в таблетированной форме сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением Калетры в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при употреблении Калетры в более больших дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном использовании с рифампицином Калетру следует назначать в стандартной дозе, по крайней мере, на протяжении 10 дней до назначения рифампицина, только в последствии этого возможно дальнейшее титрование дозы Калетры в сторону увеличения. Необходимо тщательно контролировать функцию печени.


Остеонекроз


Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия).


В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной АРВТ. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции. Количество больных старше 65 лет было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у больных более молодого возраста. при употреблении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.


Использование в педиатрии


Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у малышей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных малышей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у малышей.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Исследования по изучению влияния продукта Калетра на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.


Передозировка


В настоящее время клинический опыт острой передозировки продукта у людей ограничен. Лечение: мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента.


При надобности — промывание желудка, введение активированного угля. Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками). Специфического антидота нет. Раствор Калетра для приема внутрь содержит 42.4% (объемные проценты) спирта. Случайный прием раствора у малыша может вызвать интоксикацию алкоголем.


Лекарственное взаимодействие


Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение продукта Калетра и продуктов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и сильденафилом) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.


Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном использовании продуктов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень. Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2. Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает увеличение биотрансформации некоторых продуктов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.


Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта.


Другие продукты, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном использовании кетоконазола. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) При одновременном использовании с ритонавиром или использовании лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира. Диданозин рекомендуется принимать натощак. В связи с этим диданозин можно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема пищи.


Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном использовании с продуктом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно. Лопинавир/ритонавир вызывает увеличение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия неизвестен.


У больных, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты в последствииднего. При лечении ингибиторами протеазы, особо в комбинации с НИОТ, наблюдались: увеличение активности КФК, миалгии, миозит, не часто — рабдомиолиз.


Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)


У здоровых добровольцев, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира.


У ВИЧ-инфицированных малышей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном использовании невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у малышей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Лопинавир/ритонавир не следует использовать 1 раз/сут в комбинации с невирапином.


Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб.) 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эвафиренза. Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом. Делавирдин может вызвать увеличение концентраций лопинавира в плазме.


Ингибиторы протеазы


Лопинавир/ритонавир может вызвать увеличение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается увеличение AUC и Сmin по сравнению с таковыми при употреблении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при всем этом Cmax существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.


Лопинавир/ритонавир не следует использовать 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром. Комбинированное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы продуктов при комбинированном использовании не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).


Лопинавир/ритонавир может вызвать увеличение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение Cmax и увеличение Сmin по сравнению с таковыми при употреблении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при всем этом AUC существенно не изменяется. при употреблении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует использовать 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.


Лопинавир/ритонавир может вызвать увеличение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном использовании нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается увеличение Сmin по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при всем этом АUC и Cmax существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.


Лопинавир/ритонавир не следует использовать 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.




  • при употреблении нелфинавира может потребоваться увеличение дозы лопинавира/ритонавира, особо у ВИЧ-инфицированных больных, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную восприимчивость к лопинавиру.


  • При одновременном использовании лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при употреблении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут.

Лопинавир/ритонавир может вызвать увеличение концентрации саквинавира.




  • При одновременном использовании саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось увеличение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при употреблении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут.


  • при употреблении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.


  • При одновременном использовании типранавира в дозе 500 мг 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут происходит снижение AUC и Сmin на 47% и 70% соответственно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Антиаритмические средства


Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации продукта Калетра с вышеупомянутыми продуктами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови. При одновременном использовании с ритонавиром в дозе 300 мг через 12 ч значительно повышается концетрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при употреблении комбинации продукта Калетра с дигоксином, также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.


Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT Концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с в последствиидующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром. Следует с особой осторожностью использовать продукт Калетра в комбинации с продуктами, удлиняющими интервал QT.


Противоопухолевые средства


При одновременном использовании с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с в последствиидующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих продуктов.


Антикоагулянты


Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).


Антидепрессанты


Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (в т.ч. тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует использовать осторожно, возможно, с понижением дозы.


Противосудорожные средства


Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует использовать 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми продуктами. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением Css фенитоина. Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме при комбинированном лечении с лопинавиром/ритонавиром.


Противогрибковые средства


Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в больших дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. Ритонавир в дозе 400 мг через 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола примерно на 39%. Не рекомендуется одновременное применение вориконазола с продуктом Калетра.


Антибактериальные средства


Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное увеличение AUC кларитромицина.


У больных с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром.


Антимикобактериальные средства


При одновременном использовании рифабутина и лопинавира/ритонавира на протяжении 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого продукта и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (т.е. до 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может потребоваться дополнительное снижение дозы рифабутина. Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном использовании с рифампицином, назначать рифампицин в комбинации с продуктом Калетра не следует.


Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным продуктам.


Антипаразитарные средства


При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации в последствииднего. ГКС Дексаметазон может вызвать увеличение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира. Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола. Дигидропиридиновые антагонисты кальция Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром.


Средства, улучшающие эректильную функцию


Средства, улучшающие эректильную функцию, использовать следует при частом контроле побочных эффектов и в пониженных дозах: силденафил — 25 мг через 48 ч; тадалафил — не >10 мг через 72 ч; варденафил — не >2.5 мг через 72 ч. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное увеличение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза. Метаболизм аторвастатина менее зависим от изофермента CYP3A. При одновременном использовании аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается увеличение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раз соответственно. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует использовать в минимальных дозах. Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено.


Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изоферментов CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на стадии терапии продуктом Калетра, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин. Иммунодепрессанты Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.


Метадон


Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.


Оральные контрацептивы и пластыри


Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном использовании лопинавира/ритонавира с оральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.


Клинически значимое взаимодействие не ожидается


Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином. С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у больных с нормальной функцией печени или почек.


Условия и периоди хранения


Капсулы и раствор для приема внутрь следует хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике). Период годности – 2 года. Вне холодильника продукт можно хранить при температуре не выше 25°С на протяжении 42 сут (6 недель), в последствии этого остаток следует уничтожить.


Рекомендуется написать на флаконе с раствором для приема внутрь дату, когда продукт был извлечен из холодильника. Таблетки Калетра следует хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 25°С. Период годности – 2 года.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Калетра (Kaletra)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Калетра (Kaletra)».

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.