Ксолар (Xolar) описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Ксолар (Xolar)

Форма выпуска, состав и пачка


Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или почти белого цвета; восстановленный раствор прозрачный или слабо опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета. 1 фл. омализумаб 150 мг. Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 20. Растворитель: вода д/и — 2 мл.


Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессант. Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела (IgG1).


Фармакологическое действие


Селективный иммунодепрессант. Представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE). Под влиянием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными FcεRI-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в т.ч. в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение.


Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении продуктом больных с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах, выделенных у больных, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (примерно на 90%) выброса гистамина в последствии стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения.


В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось на протяжении 1 ч в последствии введения первой дозы Ксолара и поддерживалось на достигнутом уровне на стадииы между введениями в последствиидующих доз.


при употреблении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался в последствии первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16 неделе в последствии введения первой дозы продукта средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения продукта из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным на протяжении 1 года в последствии отмены Ксолара.


при употреблении продукта на протяжении 16 недель вместе с ингаляционными ГКС в постоянной дозе у больных с атопической бронхиальной астмой умеренного и тяжелого течения, отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо (р<0.001).


при употреблении Ксолара на протяжении 12 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо (р<0.001). Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни больных (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии Ксоларом сохранялось на протяжении длительного времени по сравнению с плацебо (р< 0.001).


Фармакокинетика


Фармакокинетика омализумаба изучалась у больных с атопической бронхиальной астмой.


Всасывание


После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет примерно 62%. После единоразового п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается примерно через 7-8 дней. при употреблении в дозах более 0.5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба на протяжении периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем в последствии введения единоразовой дозы.


Распределение


In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. дальтон. После п/к введения продукта кажущийся Vd составлял 78±32 мл/кг. В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-или органах и тканях.


Выведение Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови. Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью.


У больных с бронхиальной астмой T1/2 омализумаба из сыворотки составлял примерно 26 дней, кажущийся клиренс примерно составлял 2.4 ± 1.1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось примерно двукратное увеличение кажущегося клиренса.


Фармакокинетика в особых клинических случаях


Нет различий в фармакокинетике у больных разного возраста (12-76 лет), пола, расовой или этнической принадлежности. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у больных с нарушениями функции почек или печени не установлены.


Показания




  • лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируется применением ГКС, у больных 12 лет и старше.

Режим дозирования


Препарат вводят п/к. Дозу Ксолара и частоту введения продукта определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза продукта составляет от 150 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 недели. Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы


при употреблении Ксолара на протяжении первых 16 недель в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений бронхиальной астмы, снижение числа случаев применения неотложной терапии, также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии Ксоларом следует проводить по крайней мере, через 12 недель лечения продуктом. Ксолар предназначен для длительной терапии. Отмена продукта, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным на протяжении одного года в последствии прекращения терапии.


Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии Ксоларом не может служить ориентиром для подбора дозы продукта. Чтобы установить дозу продукта в последствии прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения изначальной дозы продукта. Если лечение Ксоларом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы продукта следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно. Дозы Ксолара следует корректировать при значительных изменениях массы тела (см. таблицы 1 и 2). Имеется ограниченный опыт применения Ксолара у больных пожилого возраста (старше 65 лет).


Однако данных, свидетельствующих о надобности коррекции дозы продукта у больных этого возраста, нет. Безопасность и эффективность применения продукта у малышей в возрасте до 12 лет не установлены.


Расчет объема продукта для каждой дозы


При разведении одного флакона Ксолара получается 1.2 мл раствора для п/к введения. Для дозы 150 мг: одна инъекция — 1.2 мл раствора. Для дозы 225 мг: первая инъекция — 1.2 мл раствора; вторая инъекция — 0.6 мл раствора. Для дозы 300 мг: две инъекции — по 1.2 мл раствора каждая. Для дозы 375 мг: первая и вторая инъекции — по 1.2 мл раствора каждая; третья инъекция — 0.6 мл раствора. Правила приготовления и введения раствора При приготовлении раствора Ксолара для п/к введения следует:




  1. С помощью шприца с иглой 18-го калибра из ампулы набрать 1.4 мл воды для инъекций для приготовления раствора.


  2. Установив флакон с продуктом вертикально, прв пределахть его иглой в соответствии с правилами асептики и ввести воду для инъекций непосредственно в сухое вещество продукта.


  3. Сохраняя флакон в вертикальном положении, для равномерного пропитывания сухого вещества водой для инъекций флакон осторожно вращать (не встряхивая) на протяжении 1 мин.


  4. Для полного растворения сухого вещества может потребоваться более 20 мин. Для облегчения растворения на протяжении этого времени флакон следует вращать на протяжении 5-10 сек примерно через 5 мин до полного растворения всех твердых частиц. Когда продукт полностью растворился, в растворе не должно быть видимых гелеподобных частиц. Допустимо наличие небольших пузырьков или пены по стенкам флакона. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. При наличии в растворе инородных частиц продукт применению не подлежит.


  5. После извлечения иглы перевернуть флакон на 15 сек для того, чтобы дать возможность раствору перетечь по направлению к пробке. Используя новый шприц емкостью 3 см3, оснащенный иглой 18 калибра с широким просветом, ввести иглу в перевернутый флакон. Поместить конец иглы в самое основание раствора в пробке флакона и набирать раствор в шприц.

Перед удалением иглы вытянуть поршень полностью назад до конца цилиндра шприца, чтобы удалить весь раствор из перевернутого флакона. 6. Заменить иглу 18 калибра на иглу 25 калибра для п/к введения. 7. Выпустить воздух, крупные пузыри и избыток раствора для того, чтобы получить требуемую дозу (объемом 1.2 мл). Тонкий слой небольших пузырьков может оставаться сверху раствора в шприце. Ксолар не следует смешивать с какими-или другими лекарственными продуктами или растворителями, кроме воды для инъекций. Инъекции проводят п/к в область дельтовидной мышцы или в переднелатеральную область бедра. Так как раствор обладает определенной вязкостью, продолжительность инъекции может составить 5-10 сек.


Раствор для п/к введения предпочтительно использовать сразу в последствии приготовления. Препарат выпускается в одноразовом флаконе и не содержит антибактериальных консервантов. Химическая и физическая стабильность растворенного продукта сберегается на протяжении 8 ч при температуре от 2 ° до 8 °С и на протяжении 4 ч в при 30 °С. Неиспользованные остатки продукта и отходы упаковки уничтожаются общепринятым способом.


Побочное действие


Наиболее частыми нежелательными явлениями при употреблении Ксолара являются реакции в месте инъекции, включающие боль, отек, эритему и зуд в месте введения продукта, также головные боли. Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести. Частота развития нежелательных явлений, возможно связанных с применением продукта, оценивалась следующим образом: часто (>1/100, <1/10); иногда (> 1/1000, <1/100); не часто (<1/1000). Инфекции и инвазии: не часто — гельминтные инфекции.




  • В отношении иммунной системы: не часто — анафилактические реакции и другие аллергические состояния. В клинических исследованиях частота развития всех аллергических реакций в группе больных, получавших Ксолар, и в контрольной группе была сходной.


  • В отношении ЦНС и периферической нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.


  • В отношении сердечно-сосудистой системы: иногда — постуральная гипотензия, приливы.


  • В отношении дыхательной системы: иногда — фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм.


  • В отношении пищеварительной системы: иногда — тошнота, диарея, диспептические явления.

Дерматологические реакции: иногда — крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация.




  • В отношении организма в целом: иногда — увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние. Местные реакции: часто — боль, эритема, зуд, отечность в месте инъекции. Частота развития нежелательных реакций в группе больных, получавших Ксолар, и в контрольной группе, принимавших плацебо, была сходной.

Малигнизация


В клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований в группе больных, получавших Ксолар, и в контрольной группе была различной. В обеих группах — в исследуемой и в контрольной — частота развития злокачественных новообразований оценивалась <1/100 (иногда).


Изменение количества тромбоцитов крови


при употреблении Ксолара в ходе клинических исследований у нескольких больных наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормального уровня, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением количества гемоглобина. В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.


Данные других лабораторных исследований


Значимых изменениях лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.


Противопоказания




  • высокая восприимчивость к омализумабу или к любому другому компоненту продукта.

Беременность и лактация


Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния продукта на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных.


Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер.


Применение Ксолара при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.


Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Учитывая возможность выделения продукта с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на плод, следует соблюдать осторожность при назначении Ксолара на стадии грудного вскармливания.


Применение при нарушениях функции печени


Следует с осторожностью использовать Ксолар у больных с нарушениями функции печени и/или почек.


Применение при нарушениях функции почек


Следует с осторожностью использовать Ксолар у больных с нарушениями функции печени и/или почек.


Особые указания


Следует с осторожностью использовать Ксолар у больных с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов.


при употреблении Ксолара, как и при употреблении любых других протеинсодержащих продуктов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Поэтому перед введением Ксолара необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать больных о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.


Следует соблюдать осторожность при употреблении продукта у больных с сахарным диабетом, синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или дефицитом сахарозы-изомальтазы. Содержание сахарозы в 1 дозе Ксолара (150 мг) составляет 108 мг.


Так же, как при употреблении всех гуманизированных моноклональных антител — производных рекомбинантной ДНК, в редких случаях возможно образование антител к омализумабу. Препарат не следует использовать для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.


У больных с другими аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность продукта не установлены. Не изучалось применение Ксолара у больных с синдромом повышенного содержания Ig Е, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Пациентам, у которых на фоне применения Ксолара возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами на стадии применения продукта.


Передозировка


О случаях передозировки Ксолара до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза Ксолара до настоящего времени не определена. При введении пациентам на протяжении 20 недель наивысшей кумулятивной дозы продукта (44 000 мг) не отмечалось развития каких-или тяжелых острых нежелательных явлений.


Лекарственное взаимодействие


Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, Ксолар обладает небольшим потенциалом для лекарственного взаимодействия с другими продуктами. Специальных исследований по взаимодействию Ксолара с лекарственными продуктами, включая вакцины, не проводилось.


Использование Ксолара с лекарственными продуктами, используемыми для лечения бронхиальной астмы, маловероятно. В клинических исследованиях Ксолар широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, производными лейкотриена, теофиллином и антигистаминными продуктами.


Вышеуказанные продукты не влияют на безопасность применения Ксолара. В настоящее время данные по применению Ксолара в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.


Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Период годности — 4 года.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Ксолар (Xolar)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Ксолар (Xolar)».

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.