Мабтера (Mabthera) описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Мабтера (Mabthera)

Форма выпуска, состав и пачка


Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета. 1 мл 1 фл. ритуксимаб 10 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид.


Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета. 1 мл 1 фл. ритуксимаб 10 мг 500 мг. Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид.


Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт. Моноклональные антитела.


Фармакологическое действие


Медицинский иммуно-биологический продукт, представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более, чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток.


Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических продуктов in vitro. Число В-клеток в периферической крови в последствии первого введения продукта снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у больных с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 9-12 мес в последствии завершения терапии.


У больных с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству больных в последствиидующую терапию назначают до полного восстановления их количества. Антихимерные антитела выявлены у 1.1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% — с ревматоидным артритом. Фармакокинетика Неходжкинская лимфома У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его T1/2 возрастают при увеличении дозы. После 1-й в/в инфузии в дозе 375 мг/м2 T1/2 ритуксимаба составляет 76.3 ч, в последствии 4-й инфузии — 205.8 ч. Cmax в последствии 1-й инфузии составляет 205.6 мкг/мл, в последствии 4-й инфузии – 464.7 мкг/мл, плазменный клиренс — 0.0382 л/ч и 0.0092 л/ч, соответственно.


Индивидуальные различия сывороточной концентрации продукта достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация продукта отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме на протяжении 3-6 мес в последствии в последствиидней инфузии.


У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы продукта. Ревматоидный артрит После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом Cmax ритуксимаба — 369 мкг/мл, средний T1/2 – 19.2-20.8 сут, средний системный клиренс – 0.23 л/сут и Vd в равновесном состоянии – 4.6 л.


Фармакокинетика в особых клинических случаях


Vd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин; коррекции дозы ритуксимаба не требуется. Данные по фармакокинетике у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.


Показания


Неходжкинская лимфома:




  • рецидивирующая или устойчивая к химиотерапии В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, или фолликулярная;


  • фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных больных;


  • фолликулярная лимфома, в качестве поддерживающей терапии в последствии ответа на индукционную терапию;


  • CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-α).


Режим дозирования


Стандартный режим дозирования Вводят в/в путем инфузии (медленно), через отдельный катетер, в дозе 375 мг/м2, 1 раз в неделю. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии составляет 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч через 30 мин, доводя до максимальной скорости — 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч через 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный продукт, например, дифенгидрамин).


Если Мабтера не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также включают кортикостероиды. Коррекция дозы в ходе терапии Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтеру вводят в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы химиотерапевтических продуктов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.


Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.


Первоначальная терапия: при монотерапии у взрослых — 375 мг/м2 1 раз в неделю, на протяжении 4 недель.


В комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон): 375 мг/м2, в первый день цикла химиотерапии в последствии в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 циклов (цикл — 21 день). Повторное применение в случае рецидива: у больных, ответивших на первый курс терапии — 375 мг/м2 1 раз в неделю, на протяжении 4 недель. Поддерживающая терапия: в последствии ответа на индукционную терапию назначают в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.


Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.


В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2, в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, в последствии в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят в последствии назначения Мабтеры.


Ревматоидный артрит


Первоначальная терапия: назначают в дозе 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин в последствии в/в введения метилпреднизолона 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс лечения — 2 инфузии. Повторное применение возможно через 6 -12 месяцев в последствии первого курса терапии: 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс лечения — 2 инфузии.


У больных старше 65 лет коррекции дозы не требуется.


Правила приготовления и хранения раствора


Необходимое количество продукта набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Т.к. Мабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.


Приготовленный инфузионный раствор


Мабтеры стабилен на протяжении 12 ч при комнатной температуре или на протяжении не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С. Врач несет ответственность за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.


Эффективность лечения


Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная


Монотерапия


Первоначальная терапия, 4 недели. У больных с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии – 6%, частичной ремиссии – 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания — 13 мес. Суммарная частота ремиссии у больных с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58% и 12%, соответственно); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см выше, чем при диаметре очага более 7 см (53% и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом – выше, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии менее 3 мес) 53% и 36%, соответственно. Суммарная частота ремиссии у больных в последствии аутологичной пересадки костного мозга 78% по сравнению с 43% у больных без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию Мабтерой не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Но получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% больных с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% больных без вовлечения костного мозга (р=0.0186). Первоначальная терапия, 8 недель.


У больных с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 мес (диапазон 5.3-38.9 мес). Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением, 4 недели.


У больных с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию – 9.6 мес (диапазон 4.5–26.8 мес). Повторная терапия, 4 недели. Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.


У больных с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших – 17.8 мес.


Комбинация с CVP (R-CVP) При комбинированной терапии R-CVP (Мабтера 375 мг/м2 в первый день каждого цикла, циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут, 1-5 день; через 3 недели, всего 8 циклов) главные критерии эффективности — снижение риска отсутствия терапевтического ответа на 67% и увеличение времени до развития неэффективности терапии с 6.7 мес до 25.9 мес (р<0.0001).


Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80.9% по сравнению с 57.2 % (р<0.0001). Через 18 мес в последствии начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9.8 мес в группе CVP (р<0.0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (р<0.0001). Частота выживаемости без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, по сравнению с 32% в группе CVP. Мабтера увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14.5 до 27 мес (р<0.0001). Через 12 мес у 81% больных, получавших Мабтеру, не отмечено рецидива заболевания, по сравнению с 58% у больных, получавших только CVP. Преимущества комбинации Мабтеры с CVP наблюдались у всех больных, независимо от возраста, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, β2–микроглобулина, присутствия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, гемоглобина, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.


Поддерживающая терапия


У больных с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой в последствии индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 мес по сравнению с 14.3 мес у больных, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживаемости без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой. Поддерживающая терапия Мабтерой снижает риск смерти на 56%, увеличивает время до назначения новой схемы терапии (38.8 мес по сравнению с 20.1 мес) и снижает риск назначения новой схемы терапии – на 50%.


У больных с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16.5 мес до 53.7 мес и снижает риск рецидива на 67%. Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой получены для всех подгрупп больных независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), также независимо от возраста, пола, стадии заболевания, значений IPI, FLIPI, В–симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β2-микроглобулина, за исключением подгруппы больных с массивным поражением. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома


Применение схемы R-СНОР (Мабтера 375 мг/м2 в первый день цикла в комбинации с CHOP: циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до максимум 1 мг в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-5, через 3 недели, всего 8 циклов) у нелеченных больных пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению «бессобытийной» выживаемости с 13 до 35 мес, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0.0001) (к «событиям» относят летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, также назначение новой схемы терапии).


Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 месяц. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68.2% по сравнению с 57.4% в группе СНОР, при всем этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0.0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% и 62.4%, соответственно; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива – на 51%. Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, возраста, значения IPI с поправкой на возраст, ECOG, β2-микроглобулина, ЛДГ, альбумина, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.


Ревматоидный артрит


Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, возраста, пола, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности терапии по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности. Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа больных при назначении Мабтеры с метотрексатом, по сравнению с монотерапией метотрексатом.


Пациенты, получившие терапию продуктом Мабтера, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья – HAQ-DI), слабости (FACIT-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36. При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов на протяжении первых 4 недель от начала терапии.


Как при монотерапии Мабтерой, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, ЦРБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9). Частота ответа на терапию Мабтерой у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.


Побочное действие


Реакции, связанные с инфузией: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли.


В некоторых случаях на стадии проведения схемы R-СНОР: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких. Инфекции: инфекции дыхательных путей (наиболее часто – назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких), инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия; очень не часто — реактивация вирусного гепатита В.




  • В отношении системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; менее 1% — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови; очень не часто — панцитопения (через 4 недели и более в последствии в последствииднего введения ритуксимаба), преходящее увеличение уровня IgM у больных с макроглобулинемией Вальденстрема, с в последствиидующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.


  • В отношении дыхательной системы: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное болезнь, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты; менее 1% — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.


  • В отношении организма в целом: раздражение глотки, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение массы тела, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли; очень не часто — сывороточная болезнь; менее 1% — увеличение живота, анафилактические реакции, боли в месте инъекции.


  • В отношении пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе.


  • В отношении сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда; очень не часто: васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.


  • В отношении ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипестезия, мигрень, спутанность сознания; очень не часто — невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии – вплоть до нескольких месяцев в последствии завершения курса лечения Мабтерой, спутанность сознания; менее 1% — нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.


  • В отношении костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.


  • В отношении эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета. Дерматологические реакции: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция; очень не часто — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.


  • В отношении органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.


  • В отношении лабораторных показателей: увеличение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, бактериемия.

Монотерапия Инфузионные реакции чаще возникают при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при 1-й инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8-й инфузии.


Инфекции: Мабтера вызывает истощение пула В-клеток в 70-80% случаев и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа больных. 30.3% — инфекционные осложнения (независимо от причины), в т.ч. 18.8% — бактериальные инфекции, 10.4% — вирусные инфекции, 1.4% — грибковые инфекции, 5.9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% больных: на стадии терапии (1.4%) и у больных на стадии наблюдения без лечения (2.5%).




  • В отношении системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения – у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4) — у 1.1% больных. Сообщалось об 1 случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.


  • В отношении сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты наблюдались в 18.8% случаев, наиболее часто — артериальная гипо- и гипертензия.

Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP) Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (9%): озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы. Инфекции: инфекции (33% на стадии терапии и спустя 28 дней в последствии окончания терапии, по сравнению с 32% больных, получавших только CVP), включая инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), наиболее часто – назофарингит, серьезные инфекции (4.3%), угрожающие жизни инфекции не зафиксированы.




  • В отношении системы крови: нейтропения 3 и 4 степени тяжести (24%), нейтропения 4 степени тяжести (3.1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемия — у 0.6% больных в группе R-CVP и у 1.9% больных, получавших CVP, тромбоцитопения — у 1.2% в группе R-CVP и отсутствовала у больных, получавших CVP. Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP) Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести на стадии проведения инфузии или на протяжении 24 ч в последствии инфузии Мабтеры отмечались на стадии первого цикла R-СНОР у 9% больных. К восьмому циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфекции: инфекции 2-4 степени тяжести и/или фебрильная нейтропения в группе R-СНОР — 55.4%, в группе СНОР — 51.5%; фебрильная нейтропения без сопутствующей документированной инфекции у больных, получавших R-СНОР — 20.8%, у больных, получавших СНОР — 15.3%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%, в группе СНОР — 42.3%, при всем этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями.


Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4.5% и 2.6%, соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локального кандидоза в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%), чем в группе СНОР (1.5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное болезнь возникло на этапе терапии.




  • В отношении системы кроветворения: в последствии каждого цикла лейкопения (88% по сравнению с 79%) и нейтропения (97% по сравнению с 88%) 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР соответственно.

Разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в двух группах не наблюдалось (19% в группе СНОР и 14% в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.




  • В отношении сердечно-сосудистой системы: частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6.9%), чем в группе СНОР (1.5%).

Все аритмии развивались или в связи с инфузией Мабтеры, или были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.




  • В отношении ЦНС и периферической нервной системы: в ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР с сердечно-сосудистыми факторами риска развились нарушения мозгового кровообращения вследствие тромбоэмболии, в отличие от 1.5% у больных в группе CHOP на стадии наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболических нарушений отсутствовала.

Ревматоидный артрит


Частота инфекций составляет 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год. Частота злокачественных заболеваний в последствии назначения Мабтеры составляет 1.5 на 100 больных в год и не превышает показатели в популяции.


Особые категории больных


Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота побочных реакций 3-4 степени тяжести.


Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых больных. Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоизначальной терапии.


Противопоказания




  • острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;


  • высокая восприимчивость к ритуксимабу, любому компоненту продукта или к белкам мыши.

С осторожностью использовать при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; при числе циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); нейтропении (менее 1500/мкл), тромбоцитопении (менее 75 000/мкл); при хронических инфекциях.


Беременность и лактация


Действие ритуксимаба у беременных не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры на плод и влияние продукта на способность к деторождению неизвестно.


Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG проникают через плацентарный барьер ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у плода. Мабтеру не следует назначать при беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. на стадии терапии и на протяжении 12 месяцев в последствии его окончания женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком.


Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком Мабтеру не следует использовать на стадии лактации. Особые указания Мабтеру вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов.


У большинства больных в пределах 30 мин-2 ч в последствии начала первой инфузии Мабтеры появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных на стадии пострегистрационного применения продукта.


Инфузионные реакции исчезают в последствии замедления или прерывания введения Мабтеры и проведения поддерживающих мероприятий (в т.ч. в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС).


В большинстве случаев в последствии полного исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.


Побочное действие со стороны легких: возможно нарастание симптомов со временем или клиническое ухудшение в последствии первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии в последствии полного исчезновения симптомов не часто сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч в последствии начала первой инфузии.


При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинических симптомов может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочных симптомов. Синдром быстрого лизиса опухоли возможен в последствии первой инфузии Мабтеры у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов.


Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, острую почечную недостаточность, увеличение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию.


Мабтерой продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли. Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (более 25 000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особо высок, Мабтеру следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию продукта таким больным следует вводить с меньшей скоростью.


В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых продуктов необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и кортикостероидные продукты.


В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.


Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью принимать решение о назначении продукта при нейтропении менее 1500/мкл и тромбоцитопении менее 75 000/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Применение Мабтеры у больных в последствии аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга не сопровождалось симптомами миелотоксичности.


В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой. Инфекции: очень не часто при назначении комбинации Мабтеры с химиотерапией отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры не установлена.


Таких больных необходимо тщательно наблюдать. Иммунизация: безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особо живыми вирусными вакцинами, в последствии терапии Мабтерой не изучались. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работе с машинами и механизмами неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.


Передозировка


Случаи передозировки у человека не наблюдались. Эффективность и безопасность применения ритуксимаба в разовых дозах более 1 г не изучены.


Лекарственное взаимодействие


Данные о возможном лекарственном взаимодействии Мабтеры ограничены. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.


Переносимость одновременного или в последствиидовательного применения Мабтеры и продуктов, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены. Мабтера совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.


Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для малышей месте при температуре от 2° до 8°С. Период годности — 2.5 года.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Мабтера (Mabthera)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Мабтера (Mabthera)».

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.