Мареван (Marevan) описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Мареван (Marevan)

Форма выпуска, состав и пачка

Таблетки светло-голубого цвета с возможной неоднородностью окраски, плоские, со скошенным краем, с делительной риской и кодом «ORN 17» на одной стороне. 1 таб. варфарин натрия 3 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, вода очищенная, магния стеарат, индигокармин.

Клинико-фармакологическая группа: Антикоагулянт непрямого действия.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно — II, VII, IX и Х. Существуют два изомера 4-гидроксикумарина — R-изомер и S-изомер, причем в последствиидний активнее в 5 раз. В терапевтических дозах продукт сокращает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50%, снижая их биологическую активность. Оптимальное противосвертывающее действие наблюдается на 2-7 день от начала применения продукта (на протяжении этого времени циркулирующие уже в крови факторы свертывания выводятся из организма).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема вещества вовнутрь биодоступность варфарина привышает более 90%. Cmax в плазме достигается на протяжении 3-9 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не сокращает абсорбцию количественно.

Распределение

Практически полностью связывается с белками плазмы, содержание свободной фракции варьирует от 0.5 до 3%. Vd составляет примерно 0.14 л/кг. Проникает через плацентарный барьер, не выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Варфарин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов при участии ферментов системы цитохрома — CYP2C9 (S-изомер) и CYP1A2, СУР1А3 (R-изомер).

Выведение

Препарат выводится почками в виде неактивных метаболитов. T1/2 S-изомера 4-гидроксикумарина составляет 18-35 ч, R-изомера варфарина — 20-70 ч.

Показания

  • лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии;
  • вторичная профилактика инфаркта миокарда;
  • профилактика тромбоэмболических осложнений в последствии инфаркта миокарда;
  • профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
  • лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов.

Режим дозирования

Взрослым с нормальной массой тела и МНО менее 1.2 назначают 10.5 мг варфарина на протяжении 3 дней. Потом доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии. В амбулаторных условиях и у больных с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг на протяжении 3 дней. Потом доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

Для пожилых больных, больных с низкой массой тела и MHO более 1.2 или с сопутствующими заболеваниями, или получающих какие-или лекарственные продукты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг на протяжении 2 дней. Измерение MHO производится каждый день до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6 день лечения.

В случае больших отклонений в уровне MHO или у больных с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть меньше 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных продуктов требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии коррекция режима дозирования проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей.

Если доза требует коррекции, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 недели в последствии корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения четырехнедельных интервалов.

При назначении продукта детям до 18 лет рекомендуется динамическое наблюдение. При надобности назначения продукта в пред- и в последствииоперационный периоды следует определить МНО за неделю до назначенной операции. Следует прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбообразования пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от значения MHO.

Прием варфарина прекращают:

  • за 5 дней до операции, если MHO > 4.0;
  • за 3 дня до операции, если MHO от 3.0 до 4.0;
  • за 2 дня до операция, если MHO от 2.0 до 3.0.

Рекомендуется определять МНО вечером перед операцией и при МНО менее 1.8 следует ввести 0.5-1.0 мг витамина К.

При надобности следует проводить инфузии нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина каждый день операции и потом продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина на протяжении 5-7 дней в последствии операции. В дальнейшем следует вернуться к назначению варфарина.

При проведении небольших оперативных вмешательств следует вернуться к приему варфарина в этот же день. При объемных оперативных вмешательствах к приему варфарина следует возвращаться каждый день перевода пациента на энтеральное питание.

Побочное действие

  • В отношении свертывающей системы крови: часто (10%) — кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди больных, получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию компонентов крови, и 0.25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертония. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня.
  • В отношении пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея; не часто (<0.01%) — обратимое увеличение активности печеночных ферментов, гепатит.
  • В отношении мочеполовой системы: приапизм (<0.01%).

Дерматологические реакции: не часто (<0.01%) = некроз кожи, васкулит, обратимая алопеция; в единичных случаях — синдром пурпурных пальцев. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже в других местах. В дальнейшем поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3 по 10 день приема продукта. Врожденная недостаточность протеина С или S может быть причиной данного осложнения, поэтому рекомендуется начинать прием варфарина в низких дозах с одновременным назначением гепарина в/в.

При развитии данного осложнения следует немедленно прекратить прием варфарина и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Развитие синдрома пурпурных пальцев характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями.

Предполагается, что варфарин вызывает кровоточивость атероматозных бляшек, приводящею к микроэмболиям. Синдром проявляется симметричными пурпурными поражениями кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями.

После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают. Аллергические реакции: не часто (<0.01%) — кожная сыпь. Другие: кальцификация трахеи.

Противопоказания

  • I и III триместры беременности;
  • пациенты с повышенным риском развития кровотечения (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез);тяжелые заболевания почек;
  • тяжелые заболевания печени;
  • обтурационная желтуха;
  • инфекционный эндокардит;
  • экссудативный перикардит;
  • тяжелая артериальная гипертензия;
  • сахарный диабет;
  • острый ДВС-синдром;
  • состояния, связанные с повышенным риском желудочно-кишечных или почечных кровотечений (в т.ч. ранее наблюдаемые желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли);
  • внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. при аневризме церебральных артерий), потери сознания в анамнезе;
  •  перенесенные или предполагаемые объемные оперативные вмешательства и/или диагностические процедуры на ЦНС или офтальмологические операции;
  • деменция, психозы, алкоголизм и другие состояния, при которых затруднена полноценная оценка состояния свертывающей системы крови при помощи лабораторных методов;
  • высокая восприимчивость к компонентам продукта.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности. Мареван проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное действие (назальная гипоплазия и хондродисплазия) на 6-12 неделе беременности, так же может вызывать кровоточивость у плода в конце беременности и на стадии родов. Во II триместре беременности применение продукта возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Варфарин не выделяется с грудным молоком. Препарат можно использовать на стадии грудного вскармливания, но для полной безопасности рекомендуется воздержаться от кормления грудью на протяжении первых 3 дней приема продукта.

Применение при нарушениях функции печени

При тяжелых заболеваниях печени и обтурационной желтухи продукт противопоказан.

Применение при нарушениях функции почек

При тяжелых заболеваниях почек продукт противопоказан.

Особые указания

При назначении варфарина необходимо проводить динамический контроль МНО. Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с протезированными клапанами сердца составляет 2.5-3.0, в других случаях — 2.0-3.0.

При надобности быстрого достижения терапевтического эффекта лечение следует начинать с введения гепарина; потом на протяжении 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться на протяжении 2 дней. Во избежания некроза кожи пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S следует до назначения варфарина вводить гепарин, начальная доза которого не обязана превышать 4.5 мг.

Введение гепарина должно продолжаться на протяжении 5-7 дней. В случае индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 начальных доз варфарина. Если прием взрфарина у таких больных неэффективен, следует исключать другие причины (такие как одновременный прием варфарина с другими лекарственными препаратами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки). Следует с осторожностью назначать продукт лицам пожилого возраста, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

При назначении продукта пациентам с лихорадкой, гипертиреозом, декомпенсированной сердечной недостаточностью, алкоголизмом с сопутствующими поражениями печени, печеночной недостаточностью средней степени возможно усиление действия варфарина.

При назначении продукта пациентам с гипотиреозом эффективность варфарина может снижаться.

При назначении продукта пациентам с почечной недостаточностью, нефротическим синдромом следует учитывать, что при данных заболеваниях повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови. Это может приводить (в зависимости от сопутствующих заболеваний) как к усилению, так и к снижению эффекта.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих продуктов следует назначать парацетамол или опиоидные анальгетики. При надобности использования продукта у малышей рекомендуется измельчить таблетку до порошка.

Передозировка

Лечение: при необильных кровотечениях достаточно прекратить прием продукта до достижения целевого значения MHO. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К в/в и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.

Следует учитывать, что резистентность к варфарину развивается в течении 2 недель, поэтому при надобности дальнейшего использования варфарина следует избегать назначения витамина К в больших дозах.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном назначении с противоэпилептическими и противотуберкулезными препаратами усиливается эффект варфарина.

При одновременном назначении с амиодароном, метронидазолом эффективность варфарина сокращается.

При одновременном назначении варфарина с продуктами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз (в т.ч. ацетилсалициловая кислота и другие НПВС за исключение селективных ингибиторов ЦОГ-2, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, антибиотики группы пенициллина в больших дозах) повышается риск развития тяжелых кровотечений.

При одновременном назначении анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины усиливают эффект варфарина, снижая витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови.

При одновременном назначении со слабительными препаратами усиливается действие варфарина.

При одновременном назначении варфарин усиливает действие пероральных гипогликемических продуктов — производных сульфонилмочевины. Усиление действия варфарина наблюдается при его совместном использовании с аллопуринолом, амиодароном, азапропазоном, азитромицином, интерферонами альфа и бета, безафибратом, витаминами А и Е, гемфиброзилом, грепафлоксацином, декстропропоксифеном, тирозином, дигоксином, дисульфирамом, зафирлукастом, индометацином, ифосфамидом, итраконазолом, карбоксиуридином, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, кодеином, ловастатином, метолазоном, метотрексатом, метронидазолом, миконазолом (в т. ч. в форме геля для полости рта), налидиксовой кислотой, норфлоксацином, офлоксацином, омепразолом, оксифенбутазоном, парацетамолом (особо в последствии 1-2 недель постоянного приема), пироксикамом, прогуанидом, пропафеноном, пропранололом, противогриппозной вакциной, рокситромицином, симвастатином, сульфафуразолом, сульфаметизолом, сульфаметоксазолом-триметопримом, сульфафеназолом, сульфинпиразоном, сульфофенуром, сулиндаком, стероидными гормонами (анаболические и/или андрогенные), тамоксифеном, тегафуром, тетрациклинами, тиениловой кислотой, трастузумабом, троглитазоном, фенилбутазоном, фенофибратом, флуконазолом, фторурацилом, флутамидом, флувастатином, хинином, хинидином, хлоралгидратом, целекоксибом, цефамандолом, цефалексином, цефменоксимом, цефметазолом, цефоперазоном, цефуроксимом, циметидином, ципрофлоксацином, циклофосфамидом, эритромицином, этопозидом.

Ослабление действия варфарина наблюдается при совместном использовании с азатиоприном, барбитуратами, вальпроевой кислотой, аскорбиновой кислотой, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, изониазидом, карбамазепином, клоксациллином, меркаптопурином, месалазином, митотаном, нафциллином, примидоном, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, тразодоном, фенобарбиталом, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Saivia miltiorrhiza); так и уменьшать: например: женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). Не рекомендуется одновременно назначать варфарин и любые продукты зверобоя, так как при употреблении данной комбинации усиление действия варфарина может сохраняться на протяжении 2 недель в последствии прекращения приема продуктов зверобоя. В случае назначения данной комбинации следует прекратить прием продуктов и проводить динамический контроль МНО. При отмене продуктов зверобоя возможно повышения МНО. Следует учитывать, что употребление пищи, богатой калием, ослабляет действие варфарина.

К пище, богатой калием, относятся следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не напиток), зелень репы, кресс-салат. Одновременно употребление тонизирующих напитков, содержащих хинин, усиливает действие варфарина.

Условия и периоди хранения

Препарат следует хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 25°С. Период годности — 3 года. Препарат нельзя использовать в последствии окончания периода годности.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Мареван (Marevan)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Мареван (Marevan)».

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.