Норвир (Norvir) описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Норвир (Norvir)

Форма выпуска, состав и пачка


Капсулы мягкие желатиновые, белого цвета, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, «100» и «DS»; содержимое капсул — прозрачная жидкость.



1 капс. ритонавир 100 мг.


Вспомогательные вещества: этанол, бутилгидрокситолуол, олеиновая кислота, полиоксил 35 касторового масла, вода.


Состав оболочки капсул: желатин, сорбитол (содержит безводный сорбитол и маннитол), глицерол, вода очищенная, титана диоксид, триглицериды среднецепочные, лецитин, чернила черные.


Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ


Фармакологическое действие


Противовирусный продукт для применения при ВИЧ-инфекции.


Ритонавир — ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.


Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для угнетения репликации вируса на 50% (ЕС50) варьировала в диапазоне от 0.0038 до 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС50 было 0.022 мкмоль. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.


Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, т.о. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.


Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) и 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) и 36 (изолейцин на лейцин), в в последствиидующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.


Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или вв последствиидствии назначаемых ингибиторов протеазы.


Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 больных на стадии терапии ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 больных демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 из 5 больных, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.


Фармакокинетика


Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и Cmax в плазме крови.


Всасывание


Абсорбция продукта при приеме натощак повышается на 12%. При единоразовом приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, AUC составляла от 3.92 до 123 мкг×ч/мл соответственно, Cmax была в пределах от 0.416 до 12.7 мкг/мл. Tmax составляет примерно 2 ч при приеме продукта натощак и 4 ч в последствии приема пищи и с увеличением дозы продукта остается постоянным. Почечный клиренс составляет <0.1 л/ч и относительно постоянен при употреблении разных доз.


Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При единоразовом приеме в последствии еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.


При многократном приеме не натощак аккумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании единоразовой дозы, и зависит от времени терапии и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Было обнаружено, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Css в плазме крови при приеме продукта в дозе 600 мг 2 достигается к концу 2 недели, при всем этом Cmax и остаточная концентрация в плазме (Ctrоugh) составляют соответственно 11.2 мкг/мл и 3.7 мкг/мл. В равновесном состоянии клиренс у больных, принимавших 600 мг 2, примерно, составляет 8.8 ± 3.2 л/ч.


Клинически значимой разницы AUC и Cmax у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.


Распределение


Кажущийся Vd ритонавира составляет в пределах 0.41 ±0.25 л/кг в последствии единоразовой дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет в пределах 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.


Метаболизм


Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6.


У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого продукта.


Выведение


Выведение ритонавира происходит, в основном, с калом — в пределах 86%. T1/2 ритонавира 3-5 ч.


Фармакокинетика в особых клинических случаях


У малышей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 мг/м2 до 400 мг/м2 2раза/сут. был примерно в 1.5-1.7 раза выше, чем у взрослых. Концентрация ритонавира в крови в последствии приема доз от 350 мг/м2 до 400 мг/м2 2раза/сут. у малышей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (в пределах 330 мг/м2) 2раза/сут.


У больных пожилого возраста фармакокинетика ритонавира при употреблении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более больших дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у больных в возрасте 50-70 лет и у больных более молодого возраста.


В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при употреблении у больных с почечной недостаточностью. Однако, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.


У больных с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы продукта не требуется, поскольку действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 соответствовало таковому действию у больных контрольной группы в дозе 500 мг 2 Достаточных данных о использовании ритонавира у больных с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не дает воздействия на связывание ритонавира с белками плазмы крови.


Показания




  • в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и малышей старше 3 лет.

Режим дозирования


Препарат следует принимать внутрь на стадии приема пищи. У взрослых рекомендуемая доза составляет 600 мг (6 капс.) 2 Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости продукта.


Начальная доза составляет не менее 300 мг 2 на протяжении первых 3-х дней, далее дозу увеличивают на 100 мг 2 до 600 мг 2 на протяжении периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 мг 2 более 3 дней.


Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, парестезии), которые могут уменьшаться в процессе лечения.


Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, ограничен. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.


При одновременном использовании ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при всем этом начальная доза ритонавира составляет 300 мг 2раза/сут.


При одновременном использовании ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 мг 2, постепенно увеличивая ее на протяжении 2-х недель на 100 мг 2 до 400 мг 2раза/сут.


У малышей старше 3 лет следует использовать ритонавир в комбинации с другими антивирусными продуктами.


Рекомендуемая доза составляет 350-400 мг/м2 . 2раза/сут и не обязана превышать 600 мг/м2 2раза/сут. Начальная доза составляет 250 мг/м2, далее дозу увеличивают на 50 мг/м2 2раза/сут. с интервалом 2-3 дня.


Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными препаратами.


Площадь поверхности тела (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (м2)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.


Безопасность и эффективность ритонавира у малышей младше 3 лет не установлена.


У больных пожилого возраста коррекции дозы продукта не требуется.


Побочное действие


Наиболее часто у взрослых больных наблюдались астения, желудочно-кишечные (тошнота, диарея, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, нарушение вкуса) и неврологические расстройства, включая в пределахротовые и периферические парестезии.


Побочные явления, наблюдавшиеся более, чем у 2% больных при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:


В отношении ЦНС и периферической нервной системы: беспокойство, бессонница, головокружение, головная боль, гиперестезии, парестезии, сонливость. В отношении дыхательной системы: усиление кашля, фарингит.


В отношении пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, отрыжка, метеоризм, изъязвления полости рта.


В отношении кожно-мышечной системы: миалгия.


В отношении обмена веществ: гиперлипидемия, снижение массы тела.


Дерматологические реакции: макуло-папулезная сыпь, зуд, высыпания на коже, потливость.


Другие: лихорадка, боль, астения.


Побочные явления, наблюдавшиеся менее, чем у 2% больных при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:


В отношении ЦНС и периферической нервной системы: нарушение сна, амнезия, афазия, атаксия, судороги, нарушение координации движений, невралгия, периферическая и сенсорная невропатия, паралич, потеря вкуса, тремор, нарушение полей зрения, нарушение обоняния, беспокойство, спутанность сознания, депрессия, эмоциональная неустойчивость, эйфория, галлюцинации, нервозность, личностные расстройства, аномалии мышления.


В отношении сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, коллапс, геморрагии, артериальная гипотензия, мигрень, периферические сосудистые нарушения, ортостатическая гипотензия, тахикардия, инфаркт миокарда, боль за грудиной.


В отношении дыхательной системы: бронхоспазм, диспноэ, носовые кровотечения, икота, гиповентиляция, интерстициальная пневмония, поражения легких, ринит.


В отношении пищеварительной системы: нарушения стула, диарея с кровью, хейлит, колит, запор, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные нарушения, желудочно-кишечные кровотечения, гингивит, илеит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, панкреатит, периодонтальные абсцессы, тенезмы, жажда, холангит, гепатит, гепатомегалия, поражение печени, печеночная недостаточность.


В отношении мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, камни в почках, боль в области почек, никтурия, полиурия, пиелонефрит, уретрит, учащение мочеиспускания, задержка мочи, почечная недостаточность.


В отношении органов чувств: нарушения зрения, амблиопия/неясное зрение, блефарит, диплопия, боль в глазах, воспаление радужной оболочки глаза, светобоязнь, увеит, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; боль в ухе, нарушение слуха, повышенное образование ушной серы, шум в ушах, головокружение.


В отношении костно-мышечной системы: артралгия, артроз, боль в спине, суставные нарушения, мышечные спазмы (судороги), мышечная слабость, миозит, боль в шее, ригидность мышц шеи, судорожные подергивания (тик), нарушение походки.


В отношении эндокринной системы: сахарный диабет.


В отношении репродуктивной системы: импотенция, снижение либидо.


В отношении системы кроветворения: анемия, экхимоз, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, тромбоцитопения.


В отношении обмена веществ: авитаминоз, кахексия, дегидратация, отеки, глюкозурия, подагра, гиперхолестеринемия, периферические отеки, перераспределение/накопление жира в тканях.


Дерматологические реакции: акне, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, отек лица, фолликулит, контагиозный моллюск, фотосенсибилизация, псориаз, себорея, крапивница, везикулобуллезная сыпь.


Другие: аллергические реакции, боль в грудной клетке, озноб, гриппоподобный синдром, недомогание, гипотермия.


Побочные явления, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:


В отношении ЦНС и периферической нервной системы: судороги, связь которых с приемом ритонавира не установлена.


В отношении сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда.


В отношении репродуктивной системы: меноррагия.


В отношении обмена веществ: дегидратация, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).


В отношении лабораторных показателей: увеличение/понижение содержания глюкозы (<1%), натрия, калия, хлоридов, общего кальция, магния; увеличение креатинина (<1%), неорганического фосфора (<1%), мочевой кислоты (2%), общего билирубина (1%), ЩФ (1%), ACT (4%), АЛТ (6%), ЛДГ (<1%), триглицеридов (7%), ГГТП (12%), амилазы (2%), КФК (8%); числа лейкоцитов (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), протромбинового времени (1%), АЧТВ (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), гематокрита (8%), альбумина (<1%), числа тромбоцитов (<1%).


Характер наблюдаемых побочных явлений у малышей был сходным с таковым у взрослых больных. Рвота, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом продукта побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, чем у 2% малышей, принимавших ритонавир.


Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, чем у 3% малышей, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: нейтропения (9%), увеличение амилазы (7%), тромбоцитопения (5%), анемия (4%) и увеличение ACT(3%).


Противопоказания




  • тяжелая степень почечной недостаточности;


  • одновременное применение альфузозина, амиодарона, астемизола, бепридила, цизаприда, дигидроэрготамина, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, клозапина, пимозида, пропафенона, хинидина, терфенадина, мидазолама, триазолама, вориконазола, симвастатина, ловастатина, рифабутина, петидина, пироксикама, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, диазепама, флуразепама, бупропиона, продуктов зверобоя продырявленного;


  • детский возраст до 3 лет;


  • высокая восприимчивость к ритонавиру и/или компонентам продукта.

С осторожностью следует использовать продукт у больных с печеночной недостаточностью средней степени, гепатитом, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов. Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, снотворными, антиаритмическими продуктами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных продуктов в печени.


Беременность и лактация


В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.


Применение продукта при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.


ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих малышей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.


Применение при нарушениях функции печени


С осторожностью следует использовать продукт у больных с печеночной недостаточностью средней степени, гепатитом, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.


Применение при нарушениях функции почек


Противопоказано применение продукта при тяжелой степени почечной недостаточности.


Особые указания


Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, холестерина, АЛТ, ACT , ГГТП, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом на стадии нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих на стадии терапии.


Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина.


Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами на стадии него, обязана быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.


У больных с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, механизм взаимодействия неизвестен.


У больных, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи («горб буйвола»), уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением грудных желез и «кушингоидно»» внешностью.


Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных больных, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. на стадии изначальной фазы АРВТ у больных могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (в т.ч. вызванные Micobacterium Avium, цитомегаловирусом, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулез), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и терапии.


Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.


У больных, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными продуктами, встречается 5-кратное увеличение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у больных, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.


Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Последние, как правило, наблюдались у больных, принимающих большое количество сопутствующих продуктов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.


У некоторых больных, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У больных на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных показателей (в т.ч. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, и, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром обязана быть прекращена.


Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных больных, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических продуктов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и в последствии отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.


Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (будезонид) не может быть исключено. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном использовании ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.


Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатина, ловастатина) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. В случае, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.


Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, в присутствии ритонавира (600 мг 2), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.


Сообщается, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении больных с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих продуктов у них повышен.


При одновременном использовании с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.


Использование в педиатрии


У малышей старше 3 лет следует использовать ритонавир в комбинации с другими антивирусными продуктами.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.


Передозировка


Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.


Симптомы: у пациента, принимавшего 1500 мг/ ритонавира на протяжении двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы продукта. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.


Лечение: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента.


Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля.


Специфического антидота не существует. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества продукта диализ будет неэффективен.


Лекарственное взаимодействие


Препараты, увеличивающие активность CYP3A: фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего сокращается его концентрация в плазме крови.


Рифампицин приводит к снижению AUC и Cmax ритонавира, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его Cmax влияния не оказывает.


При курении табака AUC ритонавира сокращается на 18%.


Ритонавир обладает повышенным сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.


Доказано, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки продуктов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном использовании.


Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном, флуоксетином.


Статистически значимо понижается Cmax алпразолама (16%) и его седативный эффект при одновременном использовании с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.


При одновременном использовании с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.


Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном использовании с ритонавиром.


Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего Cmax кларитромицина увеличивается на 31%, Cmin — на 182% и AUC на 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет надобности снижения его дозы у больных с нормальной функцией почек. Для больных с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: при КК 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, при КК<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/ не следует назначать в сочетании с ритонавиром.


Делавирдин — ингибитор CYP3A4-метаболизируемых продуктов. Увеличивает равновесные Cmax и AUC ритонавира на 50% и 75% соответственно, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.


Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для больных, принимающих его в сочетании с ритонавиром.


Ритонавир понижает равновесные Cmax и AUC диданозина на 16% и 13% соответственно. Во избежание несовместимости рекомендуется использовать продукты с интервалом не менее, чем в 2.5 ч.


Одновременное применение ритонавира (300 мг через 12 ч) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.


В капсулах с ритонавиром содержится 12% этанола, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или продуктами, обладающими подобным дисульфираму действием, например, с метронидазолом.


При одновременном использовании с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.


Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.


Предполагается, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.


Не следует принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) в комбинации с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.


Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 мг 2 Необходимо поддержание адекватной гидратации больных и проведение контроля за их состоянием.


Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 мг/) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC0-24 увеличивалась на 244% и Cmax — на 55%. Средний T1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 до 13.2 ч. Средние значения AUC0-24 и Cmax ритонавира увеличивались на 18% и 10% соответственно.


Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/ не следует использовать в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.


Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона. Использование между ритонавиром и нелфинавиром, вероятно, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450.


Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.


Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, а Cmax — на 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.


Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (от 4 до 35 раз) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, по крайней мере, на 3/4 от обычной суточной дозы 300 мг (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю). При надобности рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.


Данные исследований фармакокинетики у больных указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение).


Длительная комбинированная терапия в дозах >400 мг 2 каждого продукта сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося увеличением уровня печеночных трансаминаз.


Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (в т.ч. артериальная гипотензия, обморок, нарушения зрения, длительная эрекция).


Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует использовать с осторожностью, в уменьшенных дозах — не >10 мг через 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.


Варденафил в комбинации с ритонавиром следует использовать с осторожностью, в уменьшенных дозах — не >2.5 мг через 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.


Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма на стадии терапии ритонавиром обычно не требуется.


Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.


Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.


Одновременное применение ритонавира по 400 мг через 12 ч сокращает AUC вориконазола в равновесном состоянии примерно на 82%. Совместное назначение этих продуктов не рекомендуется.


Концентрация варфарина может меняться при одновременном использовании вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови. При одновременом использовании ритонавир снижал Cmax и AUC зидовудина примерно на 27% и 25% соответственно. Однако изменения дозы зидовудина при употреблении с ритонавиром не требуется.


Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥3 раза) следующих продуктов: алфетанил, амиодарон, аторвастатин, бромокриптин, буспирон, верапамил, дексаметазон, дилтиазем, индинавир, израдипин, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, лидокаин, ловастатин, лоратадин, миконазол, нефазодон, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, нифедипин, рифабутин, саквинавир, сертралин, симвастатин, сиролимус, такролимус, тамоксифен, фелодипин, фентанил, флутиказон, фузидовая кислота, хинин, циклоспорин, эритромицин.


Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (в 1.5-3 раза) продуктов: амитриптилин, бупропион, венлафаксин, винбластин, винкристин, галоперидол, гидрокодон, дезипрамин, дексфенфлурамин, диазепам, дизопирамид, дронабинол, золпидем, имипрамин, кларитромицин, кломипрамин, клоназепам, дикалия клоразепат, мапротилин, мексилетин, метамфетамин, метопролол, нортриптилин, оксикодон, ондансетрон, паклитаксел, пароксетин, пенбутолол, перфеназин, пиндолол, преднизолон, декстропропоксифен, рисперидон, тиоридазин, тразодон, трамадол, тримипрамин, флуоксетин, флуразепам, хлорпромазин, эстазолам, этопозид, этосуксимид.


Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC продуктов: глибурид, глимеприд, глипизид, диклофенак, ибупрофен, индометацин, ифосфамид, ланзопразол, лозартан, омепразол, пироксикам, прогуанил, пропранолол, толбутамид, флурбипрофен, циклофосфамид.


При одновременном использовании с ритонавиром возможно уменьшение AUC продуктов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, кетопрофен, кеторолак, клозапин, клофибрат, кодеин, ламотриджин, лоперамид, лоразепам, петидин, метадон, метоклопрамид, морфин, напроксен, оксазепам, пропофол, темазепам, теофиллин, фенитоин, этинилэстрадиол.


Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.


Период годности — 2 года.


Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С на протяжении 30 дней.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Норвир (Norvir)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Норвир (Norvir)».

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.