ОКСАПИН® , Кусум описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: ОКСАПИН® , Кусум

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Фармакологическая активность лекарства Оксапин обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита — моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и его МГП связан как правило с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию появления серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов.
Реализации противосудорожного действия лекарства способствует повышение проводимости ионов калия и модуляция потенциалзависимых кальциевых каналов. Не отмечено значительного взаимодействия с нейромедиаторами мозга или связывания с рецепторами. Окскарбазепин и МГП оказывают выраженное противосудорожное воздействие. Эффективность лекарства Оксапин при парциальных (фокальных) эпилептических приступах (простых, сложных; парциальных приступах со вторичной генерализацией или без нее) и при генерализованных тонико-клонических приступах продемонстрирована как при монотерапии, так и при его использовании в составе комбинированной терапии.
Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита 10-МГП.
После однократного применения лекарства Оксапин в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 600 мг у здоровых добровольцев до еды Cmax МГП в плазме крови составляет 34 мкмоль/л, Тmax ≈ 4,5 ч. В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2% окскарбазепина и 70% — МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, которые быстро выводятся из плазмы крови.
Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.
Распределение. Кажущийся объем распределения (Vd) МГП составляет 49 л.
Где-то 40% МГП связывается с белками плазмы крови, как правило альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации лекарства в плазме крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с α1-кислым гликопротеином. Равновесная концентрация МГП в плазме крови достигается на 2–3-й день при приеме лекарства Оксапин 2 раза в сутки. В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейные и дозозависимые в диапазоне суточных доз 300–2400 мг.
Метаболизм. Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до фармакологически активного метаболита МГП, который подвергается дальнейшей глюкуронизации. Минимальное количество лекарства (где-то 4% дозировки) гидроксилируется с образованием неактивного метаболита — 10-,11-гидроксипроизводного.
Выведение. Окскарбазепин выделяется в виде метаболитов как правило почками (95%), менее 1% выводится в неизмененном виде. Где-то 80% выводимых метаболитов составляет МГП, из них 49% — глюкурониды и 27% — неизмененный МГП. 10-,11-Гидроксипроизводное выводится в неизмененном виде (около 3%), конъюгаты окскарбазепина составляют 13%. Где-то 4% дозировки выводится с калом. Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, предполагаемый Т½ составляет 1,3–2,3 ч. Предполагаемый Т½ МГП составляет в среднем 9,3±1,8 ч. У пациентов, принимавших препарат 2 раза в сутки, устойчивые плазменные концентрации МГП достигнуты в течение 2–3 сут. Фармакокинетика МГП считается линейно пропорциональной дозе в диапазоне 300–2400 мг/сут.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Пациенты с нарушенной функцией печени. Фармакокинетические параметры окскарбазепина после однократного приема внутрь 900 мг лекарства оценивали у добровольцев с нарушенной функцией печени. Нарушение функции печени слабой и умеренной степени не влияли на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Фармакокинетику при тяжелых нарушениях функций печени не изучали.
Пациенты с нарушенной функцией почек. Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от клиренса креатинина. При клиренсе креатинина <30 мл/мин после однократного приема 300 мг окскарбазепина Т½ МГП увеличивается до 19 ч, а AUC увеличивается в 2 раза.
Дети. Клиренс МГП, корригированный по массе тела, снижается у детей с увеличением возраста и массы тела, приближаясь к клиренсу взрослых. Клиренс, корригированный по массе тела у детей в возрасте от 6 до 12 лет, в среднем на 40% выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUC МГП у детей этой возрастной группы составляет ⅔ от таковой у взрослых при употреблении в одинаковых дозах (при коррекции по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет за счет увеличения массы тела клиренс МГП, корригированный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.
Пациенты приклонного возраста. После приема лекарства однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у добровольцев в возрасте 60–82 лет Сmax в плазме крови и значение AUC для МГП были на 30–60% выше по сравнению с молодыми добровольцами (18–32 года), что связано с возрастным снижением клиренса креатинина.
Не отмечено никакого различия в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.

Состав и форма выпуска

табл. п/о 300 мг, №
30

Окскарбазепин300 мг


UA/11096/01/01 от 13.10.2010 до 13.10.2015

Показания

лечение парциальных приступов с или без вторичной генерализации тонико-клонических судорог в роли монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет с эпилепсией.

Применение

используют внутрь, независимо от приема пищи. Оксапин возможно назначать как в виде монотерапии, так и в комбинации с иными противоэпилептическими лекарствами (ПЭП). В обоих случаях курс лечения начинается с клинически эффективной дозировки, разделенной на 2 приема. Дозировка может быть повышена в зависимости от эффекта лечения. В случае замены другого ПЭП на Оксапин в начале приема Оксапина нужно постепенно снижать дозу заменяемого лекарства. при употреблении лекарства Оксапин в составе комбинированной терапии вероятно снижение дозировки сопутствующих ПЭП и/или более медленное повышение дозировки Оксапина.
Приведенные ниже рекомендации касаются пациентов с правильной функцией почек. Для этой категории пациентов нет необходимости контролировать концентрации активного вещества в плазме крови при проведении терапии препаратом Оксапин.
На таблетках имеется черточки, поэтому таблетки возможно ломать на 2 части для облегчения глотания.
Взрослые
Монотерапия. Начальная дозировка лекарства составляет 600 мг/сут (8–10 мг/кг массы тела в сутки) в 2 приема. При необходимости вероятно постепенное повышение дозировки. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом в 1 нед до достижения желаемого терапевтического эффекта. Терапевтический результат отмечают в диапазоне доз 600–2400 мг/сут. В стационарных условиях, при обеспечении адекватного контроля за состоянием пациента, имеется опыт быстрого повышения дозировки до 2400 мг/сут в течение 48 ч.
Комбинированная терапия. При назначении в составе комбинированной терапии начальная дозировка составляет 600 мг/сут (8–10 мг/кг массы тела в сутки) в 2 приема. При необходимости вероятно постепенное повышение дозировки. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом в 1 нед, до достижения желаемого терапевтического эффекта. Терапевтический результат наблюдается в диапазоне доз 600–2400 мг/сут. Большинство пациентов плохо переносили дозу 2400 мг/сут без снижения дозировки других ПЭП, которые принимали одновременно, что было связано с возникновением побочных реакций со стороны ЦНС.
Не изучали применения лекарства Оксапин в суточной дозе выше 2400 мг.
Дети. Используют у детей в возрасте старше 6 лет. Рекомендуемая начальная дозировка для детей составляет 8–10 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема как при монотерапии, так и при употреблении Оксапина в составе комбинированной терапии. При необходимости для достижения желаемого терапевтического эффекта вероятно постепенное повышение дозировки: с интервалом где-то в 1 нед дозу повышают максимум на 10 мг/кг массы тела в сутки до максимальной суточной дозировки из расчета 46 мг/кг массы тела в сутки. при употреблении лекарства в составе комбинированной терапии в педиатрической практике у детей в возрасте старше 6 лет средняя дозировка лекарства составляла 30 мг/кг массы тела в сутки. Данные относительно применения лекарства у детей с нарушением функции почек отсутствуют.
У всех категорий пациентов при необходимости могут использовать препарат в более низких дозах.
Не требуется коррекция режима дозирования у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Данные о использовании лекарства у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, поэтому не предлогается назначать Оксапин этой категории больных.
Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендуемая начальная дозировка составляет 300 мг/сут с медленным ее повышением (с интервалом не менее 1 нед) до достижения желаемого терапевтического эффекта.

Противопоказания

повышенная чувствительность к окскарбазепину, карбамазепину или любому другому компоненту лекарства.

Побочные эффекты

чаще сообщалось о следующих побочных эффектах: сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, утомляемость (более чем у 10% пациентов).
Приведенные ниже побочные реакции классифицированы в следующие группы согласно частоте появления: очень часто (>10%), часто (1–10%), нечасто (0,1–1%), редко (0,01–0,1%), очень редко (<0,01%), включая отдельные сообщения.
В отношении системы кроветворения: редко — лейкопения; очень редко — угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения.
В отношении иммунной системы: очень редко — реакции повышенной чувствительности, которые сопровождаются лихорадкой и высыпанием (в том числе полиорганные нарушения). При развитии реакций повышенной чувствительности вероятно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, спленомегалия), мышц и суставов (миалгия, отеки в области суставов, артралгия), нервной системы (энцефалопатия), почек (протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легких (одышка, отек легких, бронхоспазм, интерстициальное воспаление), отклонение от нормы показателей функции печени, ангионевротический отек; отдельные сообщения — анафилактические реакции.
В отношении обмена веществ: часто — гипонатриемия; очень редко — клинически значимая гипонатриемия (концентрация натрия <125 ммоль/л), что приводит к развитию таких явлений и симптомов, как судорожные приступы, спутанность сознания, снижение уровня сознания, энцефалопатия, нарушение зрения (в том числе затуманивание зрения), тошнота , рвота (такая гипонатриемия возникает, в основном, в течение первых 3 мес терапии препаратом, у некоторых пациентов — более чем через 1 год после начала лечения препаратом Оксапин), также вероятно развитие дефицита фолиевой кислоты; отдельные сообщения — гипотиреоидизм.
В отношении ЦНС: очень часто — сонливость, головная боль, головокружение; часто — спутанность сознания, депрессия, апатия, ажитация, эмоциональная лабильность, атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия.
В отношении органов чувств: очень часто — диплопия; часто — нарушение зрения, затуманивание зрения, вертиго.
В отношении сердечно-сосудистой системы: очень редко — аритмии, AV-блокада; отдельные сообщения — АГ.
В отношении пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор, боль в животе; очень редко — повышение активности ферментов печени, ЩФ; очень редко — панкреатит и/или повышение уровня липазы и/или амилазы, гепатит.
В отношении кожи: часто — сыпь, алопеция, акне; редко — крапивница; очень редко — ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема.
Другие: очень часто — ощущение усталости; часто — астения; очень редко — системная красная волчанка.
Лабораторные показатели: повышение уровня печеночных ферментов, ЩФ; отдельные сообщения — снижение уровня тироксина Т4 (клиническое значение неизвестно).

Особые указания

реакции гиперчувствительности могут возникать у пациентов без гиперчувствительности к карбамазепину в анамнезе. При развитии реакции повышенной чувствительности вероятно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, спленомегалия), мышц и суставов (миалгия, отеки в области суставов, артралгия), нервной системы (энцефалопатия), почек (протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легких (одышка, отек легких, бронхоспазм, интерстициальное воспаление), отклонение от нормы показателей функции печени, ангионевротический отек, анафилактические реакции. При развитии реакции повышенной чувствительности нужно прекратить использование лекарства Оксапин и провести соответствующую терапию.
при употреблении лекарства (у 2,7% пациентов) отмечали гипонатриемию (концентрация натрия в плазме крови <125 ммоль/л), которая зачастую не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Концентрация натрия нормализовалась при отмене (снижении дозировки) лекарства Оксапин или консервативном лечении (ограничение потребления жидкости). У пациентов, которые уже имеют нарушения функции почек и низкую концентрацию натрия в плазме крови, или у пациентов, которые получают сопутствующее лечение лекарствами, способствующими выведению натрия из организма (диуретики, препараты, влияющие на секрецию антидиуретического гормона), до начала терапии Оксапином следует определить концентрацию натрия в плазме крови. Нужно контролировать концентрацию натрия в плазме крови через 2 нед после начала терапии и в дальнейшем ежемесячно в течение 3 мес или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следует относиться пациентам приклонного возраста. При необходимости назначения диуретиков и других препаратов, снижающих концентрацию натрия в плазме крови, пациентам, которые получают терапию препаратом Оксапин, следует придерживаться тех же рекомендаций. При развитии клинических симптомов, которые позволяют заподозрить гипонатриемиею, следует определять концентрацию натрия в плазме крови. Для остальных пациентов измерение концентрации натрия в плазме крови может осуществляться на стадии проведения периодических анализов крови.
Нужен контроль массы тела у всех пациентов с сердечной недостаточностью для своевременного определения задержки жидкости. В случае задержки жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует установить концентрацию натрия в плазме крови. В случае появления гипонатриемии предлогается ограничить количество потребляемой жидкости. Поскольку при употреблении окскарбазепина в очень нечастых случаях вероятно нарушение сердечной проводимости, нужно тщательное наблюдение пациентов с предшествующими нарушениями проводимости (AV-блокада, аритмия), которые получают Оксапин.
При лечении препаратом Оксапин у пациентов очень редко отмечали развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. При возникновении симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения нужно рассмотреть вопрос об отмене лекарства.
Имеются сообщения об очень нечастых случаях развития гепатита, которые как правило разрешались успешно. При подозрении на гепатит нужно рассмотреть вопрос об отмене лекарства.
Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы, должны быть предупреждены о том, что одновременное использование Оксапина может привести к снижению эффективности гормональных контрацептивов. Данной категории пациенток, получающих Оксапин, рекомендовано использование негормональных средств контрацепции.
Использование ПЭП вызывает повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Поэтому пациентов следует проверить на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения и назначить соответствующее лечение.
Одновременное использование Оксапина и потребление алкоголя усиливает седативный результат лекарства.
Как и любые другие ПЭП, Оксапин следует отменять постепенно из-за риска появления судорожных припадков.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Учитывая возможность появления головокружения, сонливости или других нарушений со стороны ЦНС при употреблении лекарства Оксапин предлогается воздерживаться от управления автотранспортом или работы с иными механизмами.
Использование на стадии беременности и кормления грудью. Клинических данных о влиянии окскарбазепина на стадии беременности недостаточно, чтобы оценить его тератогенный потенциал. Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер. при употреблении лекарства в токсических дозах отмечали повышение эмбриональной смертности, задержку и нарушение развития и роста плода.
Если пациентка планирует забеременеть или забеременела на стадии применения лекарства, а также при возникновении вопроса о назначении Оксапина на стадии беременности нужно тщательно сопоставить ожидаемое преимущество терапии и возможный риск для плода. на стадии беременности следует использовать препарат в минимальных эффективных дозах. Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода.
на стадии беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказать негативное воздействие на мать и плод.
Известно, что на стадии беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, который считается одной из возможных причин нарушений развития плода, поэтому предлогается дополнительный прием фолиевой кислоты.
Использование ПЭП на стадии беременности может привести к повышению риска кровотечений у новорожденных. Как предостережение предлогается назначение витамина К в последние несколько недель беременности, а также новорожденным, матери которых получали Оксапин.
Окскарбазепин и МГП выделяются в грудное молоко. Поэтому при необходимости применения лекарства Оксапин на стадии лактации следует прекратить кормление грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства у детей в возрасте до 6 лет не изучены в достаточной степени, поэтому его не следует назначать детям данной возрастной категории.

Взаимодействия

ингибиторы микросомальных ферментов. Окскарбазепин и его фармакокинетически активный метаболит МГП являются ингибиторами цитохрома 2С19. Таким образом, одновременное назначение в высоких дозах Оксапина и препаратов, которые метаболизируются 2С19 (фенобарбитал, фенитоин), может привести к взаимодействию. Для некоторых пациентов может быть нужно снижение дозировки препаратов — субстратов 2С19. Продемонстрировано, что окскарбазепин и МГП слабо или совсем не взаимодействуют со следующими микросомальными изоферментами: CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2D9, CYP 2E1, CYP 4A4 и CYP 4C11.
Индукторы микросомальных ферментов. Будучи индукторами CYP 3A4 и CYP 3A5, окскарбазепин и МГП понижают плазменные концентрации препаратов, которые метаболизируются данными ферментами: иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус), дигидропиридиновые антагонисты кальция, пероральные контрацептивы и ПЭП (в частности карбамазепин). Новый уровень индукции достигается в течение 2–3 нед после начала терапии препаратом или изменения дозировки.
Вальпроевая кислота и ламотриджин. In vitro МГП считается слабым индуктором УДФ-глюкуронилтрансферазы. С учетом даже слабой индукционной способности окскарбазепина и МГП может быть нужно повышение доз сопутствующих препаратов, которые метаболизируются системой CYP 3A4 или УДФ-глюкуронилтрансферазы. В случае отмены лекарства Оксапин может быть нужно снижение доз этих препаратов и окончательная коррекция дозировки в течение 2–3 нед (вероятно снижение индукции).
ПЭП
Возможные взаимодействия лекарства Оксапин и других ПЭП

ПЭПВозможные взаимодействия лекарства Оксапин и других ПЭПВоздействие ПЭП на концентрацию лекарства Оксапин
Карбамазепин0–22% снижение40% снижение
КлобазамНе изучалосьНе влияет
ФелбаматНе изучалосьНе влияет
Фенобарбитал14–15% повышение30–31% снижение
Фенитоин0–40% повышение29–35% снижение
Вальпроевая кислотаНе влияет0–18% снижение
ЛамотриджинУмеренное снижение*Не влияет

*Результаты предыдущих исследований показали, что окскарбазепин может снижать концентрацию ламотриджина, что важно при употреблении у детей, но потенциал взаимодействия окскарбазепина ниже, чем с индукторами ферментов (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).
Концентрация фенитоина в плазме крови повышается до 40% при одновременном назначении Оксапина в дозе 1200 мг/сут и выше. Поэтому при употреблении лекарства Оксапин в дозе >1200 мг/сут может быть нужно снижение дозировки фенитоина. Повышение плазменной концентрации фенобарбитала составляет где-то 15% при одновременном назначении с препаратом Оксапин.
Одновременное назначение сильных индукторов изоферментов цитохрома P450 (то имеется карбамазепина, фенитоина и фенобарбитала) приводит к снижению концентрации МГП в плазме крови (на 29–40%).
В возрасте 6–12 лет при одновременном назначении одного из ПЭП — индукторов ферментов клиренс МГП повысился на 35% по сравнению с монотерапией.
Одновременное использование Оксапина и ламотриджина сопровождалось повышенным риском появления побочных реакций (тошнота, сонливость, головокружение и головная боль). При одновременном использовании нескольких ПЭП необходима коррекция дозировки и мониторинг концентрации в плазме крови, особенно в педиатрической практике у пациентов, получающих препарат сочетанно с ламотриджином.
У лекарства Оксапин не изучались явления аутоиндукции.
Гормональные контрацептивы. Отмечено взаимодействие Оксапина с этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Средние значения AUC для них уменьшились на 48–52 и 35–52% соответственно. Нет данных относительно других пероральных или имплантирующих контрацептивов. Одновременное назначение лекарства Оксапин и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних.
Блокаторы кальциевых каналов. Одновременное использование с верапамилом может снижать плазменные концентрации МГП на 20% (снижение плазменных концентраций МГП клинически не существенно).
Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические параметры МГП.
Вилоксазин незначительно влияет на концентрацию МГП в плазме крови (концентрация МГП повышается на 10% после повторного сочетанного применения).
Не отмечено никакого взаимодействия с варфарином при употреблении Оксапина как в однократной, так и повторных дозах.
Оксапин может усиливать седативный результат этанола.
In vitro исследования подтвердили слабую индукторную возможность окскарбазепина и МГП касательно изоферментов подсистем ферментов CYP 2B и CYP 3A4. Индукторное воздействие окскарбазепина и МГП на другие изоферменты CYP неизвестно.
Ингибиторы МАО. Взаимодействие окскарбазепина с ингибиторами МАО считается теоретически возможным из-за структурного взаимодействия окскарбазепина и трициклических антидепрессантов.
У пациентов, получавших трициклические антидепрессанты, клинически значимого взаимодействия с окскарбазепином не отмечено.
Литий. Одновременное использование лития и окскарбазепина может вызвать нейротоксичность.

Передозировка

имеются единичные сообщения о передозировке лекарства; наибольшая дозировка, описанная в сообщениях, составляла 24 г.
Симптомы: сонливость, головокружение, тошнота, рвота, гиперкинезия, гипонатриемия, атаксия, нистагм.
Лечение: специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. В случае недавнего приема лекарства (в течение последних 2 ч) предлогается промывание желудка и прием активированного угля для снижения абсорбции.

Условия хранения

при температуре не выше 25 °С в сухом, защищенном от света месте.

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.