Телзир (Telzir) описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Телзир (Telzir)

Форма выпуска, состав и пачка


Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, с гравировкой «GX LL7» на одной стороне.


1 таб. фосампренавир кальция 853.2 мг, соответствует фосампренавиру 700 мг.


Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон К30, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.


Состав оболочки: опадрай розовый (гипромеллоза /Е464/, титана диоксид /Е171/, триацетин, железа оксид красный /Е172/).


Суспензия для приема внутрь от белого до серовато-белого цвета, с характерным запахом винограда и мяты.


1 мл фосампренавир кальция 61 мг, соответствует фосампренавиру 50 мг.


Вспомогательные вещества: пропиленгликоль, гипромеллоза 4000 cps, сукралоза, метилпарагидроксибензоат (Е218), пропилпарагидроксибензоат (Е216), полисорбат 80, кальция хлорида дигидрат, ароматизатор виноградный искусственный №998, ароматизатор мятный натуральный №104, вода очищенная.


Клинико-фармакологическая группа


Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ.

Фармакологическое действие


Противовирусный продукт, ингибитор протеазы. Фосампренавир является неактивным предшественником ампренавира. В организме гидролизируется с образованием неорганического фосфата и фармакологически активного ампренавира. Ампренавир относится к непептидным конкурентным ингибиторам протеазы ВИЧ, предотвращающим расщепление полипептидных прекурсоров, необходимых для репликации вируса.


Фосампренавир практически не обладает или не обладает противовирусной активностью, как показано in vitro . Активный метаболит ампренавир является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитора протеазы саквинавира. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром ампренавир оказывает аддитивное действие.


При одновременном назначении ритонавира с Телзиром AUC ампренавира увеличивается примерно в 2 раза, а Css — в 4-6 раз, по сравнению с этими же величинами в последствии применения Телзира в качестве монотерапии.


Назначение Телзира в комбинации с ритонавиром в рекомендованных терапевтических дозах повышает концентрацию ампренавира в плазме по сравнению со средними величинами IC50 у больных, включая лиц никогда не получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IC50 = 0.146 мкг/мл) и больных, многократно получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IC50= 0.90 мкг/мл).


Основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдается в естественных условиях. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена некординально, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V и I84V), не часто отмечаются при лечении ампренавиром.


Профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. В соответствии с данными in vitro, развитие резистентности к ампренавиру связано с мутацией в локусе I50V. Три альтернативных механизма развития резистентности показаны in vitro и в клинической практике. Развитие резистентности к ампренавиру может включать или мутации I50V или I54L/M или V32I+I47V или, реже, I84V. Каждая из четырех генетических моделей развития резистентности может сопровождаться дополнительными вторичными мутациями, в частности M46I/L, приводит к образованию вирусных частиц со сниженной восприимчивостью к ампренавиру, некоторой перекрестной резистентностью к ритонавиру, но восприимчивость индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру сберегается. Из 55 штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% чувствительны к ампренавиру.


Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти продукты действуют на разные ферменты ВИЧ. Телзир не следует рекомендовать в качестве монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.


Фармакокинетика


Телзир в последствии приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и органического фосфата и всасывается через эпителий кишечника. Фармакокинетические свойства ампренавира в последствии одновременного приема Телзира и ритонавира были оценены у здоровых взрослых субъектов и ВИЧ-инфицированных больных, при всем этом между этими двумя группами не было выявлено существенного различия. Ритонавир ингибирует . метаболизм ампренавира посредством ингибироваиия CYP 3 A 4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови. Всасывание: при повторном многократном пероральном приеме Телзира в дозе 1400 мг дважды в день ампреыавир быстро всасывается. Cssmax составляет 4.82 (4.06-5.72) мкг/мл, Тmах — 1.3 (0.8-4.0) ч в последствии приема. Среднее геометрическое значение минимальной концентрации составляет 0.35 (0.27-0.46) мкг/мл для равновесного состояния, AUC 16.6 (13.8-19.6) ч х мкг/мл в интервале между приемами продукта. Значение AUC одинаково при приеме натощак любой из лекарственных форм Телзира, при всем этом величина Сmах ампренавира в плазме на 14% выше в последствии приема Телзира в форме суспензии для приема внутрь, чем в последствии приеме Телзира в форме таблеток.


Прием таблеток Телзир вместе с пищей, богатой жирами, не изменяет фармакокинетику ампренавира в плазме по сравнению с приемом продукта натощак.


Прием суспенизии вмести с пищей, богатой жирами, сокращает AUC на 28% и Сmах на 46%, по сравнению с приемом продукта натощак. Взрослым следует принимать суспензию Телзира натощак. Пациенты детского и подросткового возраста должны принимать суспензию Телзира на стадии еды, что предусмотрено режимом дозирования для данной популяции.


Абсолютная биодоступность Телзира у человека не установлена.


Распределение


Кажущийся Vd ампренавира в последствии приема Телзира составляет примерно 430 литров (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг). Большой Vd объясняется свободным проникновением ампренавира в ткани из системного кровотока.


Ампренавир связывается с белкам плазмы примерно на 90%. Он связывается с α1-кислым гликопротеином и альбумином, но обладает более высокой афинностью к α1-кислому гликопротеину.


Метаболизм


Фосампренавир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4.


Выведение


После приема Телзира T1/2 ампренавира составляет 7.7 ч. Выводится в виде метаболитов (в пределах 75%) через кишечник и в пределах 14% — почками. Менее 1% ампренавира выводится почками в неизменном виде.


Фармакокинетика в особых клинических случаях


Данные исследований фармакокинетики ампренавира у малышей (старше 2 лет) и подростков не отличаются от таковых у взрослых.


Фармакокинетика Телзира у больных старше 65 лет не исследовалась. При назначении пожилым пациентам необходимо учитывать возможность нарушения функций печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, также прием других лекарственных продуктов.


Специальных исследований фармакокинетики Телзира у больных с нарушениями функции почек не проводилось. Поскольку малое количество ампренавира (менее 1% от терапевтической дозы) выводится в неизмененном виде почками, то влияние нарушений функции почек на выведение ампренавира должно быть минимальным.


Основным путем выведения ампренавира является кишечник. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно использования продукта у больных с нарушениями функции печени.


Проводилось сравнительное фармакокинетическое исследование ВИЧ-1-инфицированных взрослых с нарушениями функции печени легкой или средней степени, получающих Телзир с ритонавиром, и больных с нормальной функцией печени. У больных с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) обнаружилось небольшое увеличение AUC (22%) и сходные значения концентрации в плазме по сравнению с параметрами больных с нормальной функцией печени. При назначении Телзира в дозе 450 мг 2 и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз/ концентрация общего ампренавира в плазме примерно на 35% ниже, а концентрация в плазме несвязанного ампренавира примерно на 67% выше, чем выявлено у больных с нормальной функцией печени, получающих Телзир с ритонавиром 700 мг/100 мг 2 Клиренс ампренавиртакже существенно снижен у больных с нарушениями функции печени в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Может потребоваться адекватная коррекция режима дозирования Телзира у больных с нарушениями функции печени.


Показания к применению продукта




  • ВИЧ-инфекция (в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами).

Режим дозирования


Телзир назначает только врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.


Взрослые в возрасте 18 лет и старше


Таблетки принимают вовнутрь на стадии приема пищи или натощак.


Суспензию для приема внутрь взрослым следует принимать натощак. Флакон следует встряхнуть перед употреблением.


Для увеличения концентрации ампренавира в плазме крови можно использовать ритонавир низких дозах.


Пациентам, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, рекомендуется назначать Телзир в дозе 1400 мг 2; или Телзир в дозе 1400 мг 1 раз/ в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг или 200 мг 1 раз/; или Телзир в дозе 700 мг 2 в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2


Пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию ингибиторами протеазы, рекомендуется назначать Телзир в дозе 700 мг 2 в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 У данной категории больных не рекомендуется режим дозирования с применением Телзира 1 раз/ или в комбинации с ритонавиром в низких дозах.


Оба режима дозирования применимы в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными продуктами.


Дети и подростки в возрасте от 2 до 17 лет


Для более точного подбора дозы у малышей Телзир рекомендуется использовать в форме суспензии для приема внутрь. Детям следует принимать суспензию на стадии еды.

Детям с массой тела не менее 47 кг, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, Телзир в форме таблеток назначают в дозе 1400 мг (2 таблетки) 2.


Детям с массой тела не менее 39 кг, ранее не получавшие терапию ингибиторами протеазы, Телзир в форме таблеток назначают в дозе 700 мг (1 таблетки) 2 в комбинации со ритонавиром в дозе 100 мг 2


У подростков и малышей, ранее получавших антиретровирусную терапию, не рекомендуется применение Телзира без сочетанного назначения ритонавира в низких дозах.


Для больных с нарушением функции почек нет надобности в коррекции режима дозирования.


Для больных с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза Телзира составляет 1400 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира. Также возможна комбинация Телзира в суточной дозе 1400 мг, разделенной на 2 приема, с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/


Для больных с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза Телзира составляет 1400 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира. Либо комбинация Телзира в суточной дозе 700 мг, разделенной на 2 приема, с ритонавиром в суточной дозе 100 мг 1 раз/, однако ввиду невозможности точно соблюдать режим дозирования Телзира в данной комбинации, необходимо использовать Телзир в форме суспензии для приема внутрь.


Для больных с тяжелыми нарушениями функции печени (10-12 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза Телзира (в форме суспензии) составляет 700 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира.


Рекомендации по режиму дозирования продукта у малышей в возрасте от 2 до 12 лет и подростков в возрасте от 12 до 17 лет, имеющих нарушения функции печени, не могут быть представлены.


Данных исследований эффективности и безопасности применения Телзира у малышей младше 2 лет недостаточно.


Правила использования суспензии для приема внутрь


Для точного дозирования суспензии для приема внутрь следует использовать адаптер и дозирующий шприц (прилагаются в пачке).




  1. Тщательно встряхнуть флакон перед использованием.


  2. Удалить крышку с флакона.


  3. Установить адаптер на горлышко флакона, крепко удерживая флакон.


  4. Плотно вставить шприц в адаптер.


  5. Перевернуть флакон.


  6. При помощи поршня шприца отмерить необходимый объем суспензии.


  7. Поставить флакон на дно и удалить шприц из адаптера.


  8. Принять продукт, поместив носик шприца в ротовую полость в пределах внутренней поверхности щеки. Следует медленно нажимать на поршень, оставляя время для проглатывания суспензии. Чтобы не подавиться, не следует интенсивно впрыскивать суспензию в горло.


  9. Повторить прием дозы, если необходимо.


  10. Закрыть флакон крышкой.


  11. После использования шприц не следует оставлять во флаконе, его необходимо тщательно промыть водой.

Побочное действие


Безопасность фосампренавира изучалась в контролируемых исследованиях (n=166) в комбинации с различными другими антиретровирусными продуктами. Большинство наблюдавшихся нежелательных явлений, связанных с фосампренавиром, были слабыми или умеренными по степени выраженности, наблюдались в начале терапии и не требовали отмены продукта. Для большинства зарегистрированных нежелательных явлений однозначная связь с приемом продукта или сочетанной терапией или с самим болезньм и его прогрессией не установлена.


Сходный профиль безопасности продукта отмечался в контролируемом исследовании комбинации фосампренавира и ритонавира (n=534).


Нежелательные явления распределены по системам органов, в соответствии с абсолютной частотой появления.




  • В отношении пищеварительной системы: часто (>1%-<10%) — диарея, тошнота, рвота, боли в животе. Клинически значимые изменения лабораторных показателей, возможно связанные с терапией Телзиром, могут включать увеличение активности АЛТ, ACT, липазы и триглицеридов. Повышение уровня холестерина наблюдалось менее чем у 2% больных.


  • В отношении ЦНС: часто (>1%-<10%) — головная боль.

Дерматологические реакции: часто (>1%-<10%) — сыпь.


Аллергические реакции: преимущественно у больных, ранее не получавших антиретровирусных продуктов, — реакции повышенной чувствительности; возможно — эритематозные или макуло-папулезные кожные высыпания с зудом или без него (сыпь обычно проходит самопроизвольно без надобности отмены терапии); < 1% — развитие серьезных или угрожающих жизни реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона. Прием Телзира следует прекратить в случае развития генерализованной сыпи, также при умеренных высыпаниях, ассоциированных с системными симптомами или поражением слизистой.


Другие: часто (>1%-<10%) — слабость.


У больных, получавших ингибиторы протеазы: возможно перераспределение жира в организме (липодистрофия), при всем этом выявлялось уменьшение жира в подкожной клетчатке на периферии и в области лица, и увеличение жира в области живота и на внутренних органах, гипертрофия грудных желез, также скопление жира в дорсо-цервикальной области («горб буйвола»); нарушения со стороны обмена веществ — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину и гипергликемия, развитие сахарного диабета, обострение существующего сахарного диабета; в отдельных случаях — усиленных спонтанных кровотечений у больных с гемофилией; при комбинации с нуклеозидными аналогами — увеличение уровня КФК, миалгия, миозит и рабдомиолиз (не часто).


Противопоказания к применению продукта




  • тяжелая печеночная недостаточность (для таблеток, ввиду невозможности коррекции дозы);


  • одновременное применение с продуктами, имеющими узкий терапевтический диапазон, субстратами цитохрома CYP3A4;


  • одновременное применение Телзира в комбинации с ритонавиром и продуктов, которые в большой степени зависят от CYP2D6-опосредованного метаболизма (таких как флекаинид и пропафенон);


  • одновременное применение Телзира с рифампицином;


  • высокая восприимчивость к компонентам продукта;


  • высокая восприимчивость к ампренавиру.

С осторожностью


Эффективность и безопасность продукта Телзир у больных старше 65 лет не изучались.


Молекула фосампренавира содержит сульфонамидную группу. Возможность перекрестной резистентности между лекарственными продуктами класса сульфонамидов и Телзиром не изучена. Телзир необходимо использовать с осторожностью у больных с повышенной восприимчивостью к сульфонамидам.


К настоящему времени имеются весьма ограниченные данные по фармакокинетике и безопасности комбинации Телзира с ритонавиром у больных с выраженными нарушениями функций печени или почек. Поскольку ампренавир и ритонавир метаболизируются в основном в печени, необходимо соблюдать осторожность при назначении комбинации Телзира с ритонавиром пациентам с некординальной или умеренной печеночной недостаточностью и не назначать в случае тяжелой печеночной недостаточности.


Одновременное применение комбинации Телзира с ритонавиром и флутиказона пропионата или других ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает возможный риск развития системных эффектов ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции надпочечников.


Совместное применение Телзира и галофантрина не рекомендовано ввиду повышения концентрации галофантрина и сопряженного риска возникновения серьезных нежелательных явлений, таких как аритмия.


Ингибиторы ГмГ-КоА-редуктазы ловастатин и симвастатин не рекомендуется использовать совместно с фосампренавиром и ритонавиром из-за вероятности развития миопатии (включая рабдомиолиз). Также с осторожностью следует использовать фосампренавир одновременно с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом CYP3A4.


Увеличение концентрации в плазме крови бепридила на фоне совместного приема с комбинацией фосампренавир+ритонавир может повысить риск жизнеугрожающей аритмии.


Совместное назначение фосампренавира и ингибиторов ФДЭ5 (например, сильденафила) не рекомендуется. Как следствие данного взаимодействия могут возникнуть артериальная гипотензия, синкопальные состояния, нарушения зрения и приапизм.


Телзир следует отменить в случае развития следующих симптомов:




  • кожная сыпь тяжелой степени;


  • высыпания на слизистых оболочках;


  • кожная сыпь средней тяжести, сопровождающаяся другими системными проявлениями гиперчувствительности.

Суспензия для приема внутрь содержит пропилпарагидроксибензоат, что может являться причиной для возникновения аллергической реакции. Следует учитывать, что данная реакция может быть отсроченной.


Беременность и лактация


Применение Телзира при беременности возможно только в случаях, когда если ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода.


Применение при нарушениях функции печени


Для больных с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза Телзира составляет 1.4 г, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира. Также возможна комбинация Телзира в суточной дозе 1.4 г, разделенной на 2 приема, с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/


Для больных с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза Телзира составляет 1.4 г, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира. Либо комбинация Телзира в суточной дозе 700 мг, разделенной на 2 приема, с ритонавиром в суточной дозе 100 мг 1 раз/, однако ввиду невозможности точно соблюдать режим дозирования Телзира в данной комбинации, необходимо использовать Телзир в форме суспензии для приема внутрь.


При тяжелой печеночной недостаточности применение Телзира в форме таблеток противопоказано, ввиду невозможности коррекции дозы.


Применение при нарушениях функции почек


Для больных с нарушением функции почек нет надобности в коррекции режима дозирования.


Особые указания


Пациент должен строго придерживаться всех рекомендаций, касающихся режима дозирования продукта.


Пациента следует проинформировать, что комбинированная терапия Телзиром и ритонавиром, также какая-или другая антиретровирусная терапия, не излечивают ВИЧ. На фоне терапии возможно развитие оппортунистическая инфекция или могут появиться другие осложнения ВИЧ-инфекции.


Не доказано, что известные к настоящему времени антиретровирусные продукты, включая комбинированную терапию Телзиром и ритонавиром, способны предупреждать риск передачи ВИЧ другим лицам через половой контакт или через кровь. Поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.


У больных, перенесших гепатит В или С, или у больных с исходно повышенными уровнями трансаминаз, риск повышения активности трансаминаз увеличивается. У таких больных до начала терапии, а потом через регулярные интервалы времени необходимо проводить соответствующие лабораторные исследования.


Поскольку почечный клиренс ампренавира не играет существенной роли в выведении продукта, то маловероятно, что у больных с почечной недостаточностью будет наблюдаться увеличение их концентрации в плазме. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ способны в значимой мере вывести ампренавир в виду высокой степени связывания с белками плазмы крови.


Совместное применение Телзира и делавирдина не показано ввиду клинически значимого снижения концентраций делавирдина.


Серьезные и/или жизнеугрожающие состояния могут стать следствием взаимодействия ампренавира и амиодарона, лидокаина (при системном введении), трициклических антидспрессантов, хинидина и варфарина. Мониторинг содержания этих продуктов рекомендутся для минимизации риска возникновения осложнений.


Совместный прием Телзира и рифабутина приводит к увеличению концентрации рифабутина в плазме крови (AUC) на 200%. Таким образом, рекомендуется снижение дозы рифабутина как минимум на 50% при назначении в сочетеании с Телзиром, а при употреблении Телзира в комбинации с ритонавиром — на 75%. Такие пациенты должны находиться под наблюдением.


Прием продуктов, содержащих зверобой продырявленный, совместно с Телзиром не рекомендуется. При фармакокинетическом исследовании индинавира было показано, что прием продуктов зверобоя продырявленного может приводить к снижению концентрации ампренавира в плазме.


При назначении Телзира следует рассмотреть возможность альтернативных негормональных методов контрацепции ввиду того, что Телзир может влиять на гормональный фон, равно как и на уровень печеночных трансаминаз. При этом следует отметить, что в настоящее время нет достоверных данных об эффективности и безопасности заместительной гормональной терапии эстрогеном и/или прогестероном на фоне приема Телзира в комбинации с ритонавиром.


Реакции гиперчувствительности. Прием продукта при развитии кожной сыпи слабой или умеренной степеней тяжести и при отсутствии тяжелых системных проявлений гиперчувствительности может быть продолжен с одновременным назначением антигистаминных продуктов. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (тяжелая клиническая разновидность буллезной многоформной экссудативной эритемы), иногда приводящие к возникновению жизнеугрожающих состояний, были отмечены менее чем у 1% больных в клинических исследованиях.


Пациенты с гемофилией. Участившиеся случаи кровотечений, включая спонтанные внутрикожные гематомы и гемартрозы, у больных с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы, были зарегистрированы. Некоторые из этих больных получали лечение фактором свертывания крови VIII. В более чем половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено (в том случае, если лечение было прервано). Таким образом, больных с гемофилией необходимо информировать о возможном учащении кровотечений.


Гипергликемия. Случаи дебюта сахарного диабета, гипергликемии или обострения имеющегося сахарного диабета были отмечены у больных, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы. Коррекция режимов дозирования инсулина или пероральных гипогликемических продуктов использовались для купирования этих явлений. В некоторых случаях был зарегистрирован диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не была установлена.


Перераспределение подкожно-жировой клетчатки. Комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ингибиторы протеазы, приводила в некоторых случаях к перераспределению/накоплению подкожно-жировой клетчатки. Причинно-следственная связь между этими явлениями не была установлена.


Гемолитическая анемия. Случаи развития острой гемолитической анемии были отмечены у больных, получавших ампренавир.


Синдром иммунной реконституции. у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в первое время в последствии начала антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции, также возможно обострение оппортунистических инфекций, протекающих как бессимптомно, так и с серьезными клиническими проявлениями или ухудшением состояния пациента (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микоинфекции и пневмоцистная пневмония (Pneumocystis carinii). Обычно такие реакции наблюдаются на протяжении первых нескольких недель или месяцев в последствии начала терапии. При любых признаках воспаления следует срочно начинать соответствующую терапию.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Исследований не проводилось, однако следует учитывать профиль безопасности продукта и нежелательные реакции, которые могут развиваться на фоне применения Телзира.


Передозировка


Симтомы: проявления токсического действия фосампренавира.


Лечение: мониторинг для выявления симптомов токсического действия и при надобности — стандартная симптоматическая терапия. Антидот неизвестен. Также нет данных относительно возможности выведения ампренавира из плазмы крови при помощи перитонеального диализа и гемодиализа.


Лекарственное взаимодействие


Учитывая, что фосампренавир подвергается пристеночному метаболизму, быстро превращаясь в ампренавир, и то, что концентрации ампренавира в плазме крови сходны в последствии приема ампренавира и фосампренавира, основное фармакокинетическое взаимодействие ампренавира может быть экстраполировано на фосампренавир.


Метаболическое взаимодействие (при участии изофермента CYP3A4)


Препараты, которые метаболизируются тем же путем или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом фосампренавир может влиять на фармакокинетику других продуктов, метаболизм которых протекает по тому же пути.


Комбинации противопоказаны


Телзир не следует назначать одновременно с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон, т.к. при их сочетании возможно конкурентное ингибированию метаболизма этих активных веществ, что повышает риск развития угрожающих жизни состояний, таких как аритмия (например, при сочетании с терфенадином, астемизолом, цизапридом и пимозидом), длительный седативный эффект или подавлению дыхательной функции (например, при сочетании с триазоламом и мидазоламом), спазму периферических сосудов или ишемии (например, при сочетании с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином).


Рифампицин снижает величину AUC ампренавира в плазме примерно на 82%. Аналогично другим ингибиторам протеазы, можно предполагать, что параллельное назначение Телзира с рифампицином также приведет к значительному снижению концентрации ампренавира в плазме. Поэтому Телзир не следует назначать одновременно с рифампицином.


Использование с антиретровирусными препаратами


Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы


При одновременном использовании эфавиренза с фосампренавиром существенно (до 40% у взрослых) снижаются значения Cmax, Cmin и AUC ампренавира. Невозможно сформулировать рекомендации по сочетанному применению фосампренавира и эфавиренза. Сочетанное назначение эфавиренза (600 мг 1 раз/) с фосампренавиром и ритонавиром (фосампренавир 1.4 г 1 раз/ и ритонавир 200 мг 1 раз/) снижает значение AUC ампренавира на 13% и Cmin — на 36 %. Повышение дозы ритонавира до 300 мг 1 раз/ поддерживает концентрацию ампренавира в плазме. При назначении эфавиенза (600 мг 1 раз/) параллельно с фосампренавиром и ритонавиром 2 (фосампренавир 700 мг 2 и ритонавир 100 мг 2) концентрация ампренавира в плазме существенно не изменялась.


При одновременном назначении фосампренавира 1.4 г 2 и невирапина 200 мг и 2 значения AUC, Cmax,Cmin ампренавира снижались на 33%, 25% и 35% соответственно. При этом AUC, Cmax, Cmin невирапина увеличивались на 29%, 25% и 34% соответственно. Не представляется возможным сформулировать рекомендации по режиму дозирования комбинации фосампренавира и невирапина.


При комбинированном назначении фосампренавира (700 мг 2), ритонавира (100 мг 2) и невирапина (200 мг 2), влияние невирапина на фармакокинетические параметры фосампренавира частично компенсируется ритонавиром, что приводит к менее существенному снижению AUC и Cmin ампренавира на 11% и 19% соответственно и неизменной Cmax. При этом AUC, Cmax и Cmin невирапина увеличиваются на 14%, 13% и 22% соответственно. Таким образом, при рекомендуемой комбинации не требуется коррекции режима дозированию. Рекомендаций при единоразовом приеме ритонавира и фосампренавира не существует.


AUC, Cmax и Cmin делавирдина уменьшались соответственно на 61%, 47% и 88% при одновременном назначении с ампренавиром. Соответственно AUC, Cmax и Cmin ампренавира увеличивались до 130%, 40% и 125%. Ввиду существенного снижения концентраций делавирдина, одновременное назначение не рекомендуется. Не представляется возможным сформулировать рекомендации относительно доз делавирдина при сочетанном использовании с фосампренавиром.


Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы


При сочетанном использовании фосампренавира с ритонавиром и зидовудина, диданозина, ставудина, ламивудина, абакавира и тенофовира нет надобности в коррекции режима дозирования.


Ингибиторы протеазы


Нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования при употреблении фосампренавира в комбинации с другими ингибиторами протеазы, за исключением ритонавира.


при употреблении комбинации фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 на протяжении 2 недель) в сочетании с комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 на протяжении 2 недель) значения Cmax, AUC и Cmin лопинавира повышались соответственно на 30%, 37% и 52%. При этом значения Cmax, AUC и Cmin ампренавира снижались на 58%, 63% и 65% соответственно.


Значения Cmax, AUC и Cmin лопинавира оставались без изменений по сравнению с теми же значениями в последствии приема комбинации лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 на протяжении 2 недель) в тех случаях, когда комбинация лопинавир/ритонавир (533 мг/133 мг 2 на протяжении 2 недель) назначалась пациентам, получавшим фосампренавир (1.4 г 2 на протяжении 2 недель). Cmax, AUC и Cmin ампренавира снижались соответственно на 13%, 26% и 42%, по сравнению с данными показателями при комбинациии фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 на протяжении 2 недель). Оптимальная доза данной комбинации с точки зрения соотношения безопасности и эффективности не установлена.


При сочетанном использовании ампренавира (750 мг или 800 мг 3) и индинавира (800 мг 3 натощак) на протяжении 2 недель значения Cmax, AUC и Cmin в равновесном состоянии увеличивались на 18%, 33% и 25% соответственно. Cmax, AUC и Cmin индинавира в состоянии равновесия снижались соответственно на 22%, 38% и 27%.


При сочетанном использовании ампренавира (750 мг или 800 мг 3) и саквинавира (800 мг 3) на протяжении 2 недель значения Cmax, AUC и Cmin ампренавира в равновесном состоянии снижались на 37%, 32% и 14% соответственно, Cmax повышалась на 21%, а значения AUC и Cmin саквинавира снижались соответственно на 19% и 48%.


При сочетанном использовании ампренавира (750 мг или 800 мг 3 ) и нелфинавира (750 мг 3 в последствии еды) на протяжении 2 недель значения Cmax, и Cmin ампренавира в равновесном состоянии снижались на 14% и увеличивались на 189% со ответственно. Cmax, AUC и Cmin нелфинавира в равновесном состоянии возрастали соответственно на 12%, 15% и 14%.


Антибиотики/противогрибковые средства


Теоретически концентрации обоих продуктов в плазме могут повышаться при сочетанном назначении.


Ампренавир повышают концентрацию кетоконазола в плазме и предположительно повышают также концентрацию итраконазола. Не следует использовать высокие (более 200 мг/) дозы кетоконазола и итраконазола одновременно с приемом Телзира и ритонавира без предварительной оценки соотношения польза/риск, необходим тщательный контроль состояния пациента.


Рифампицин является сильным индуктором CYP3A4. Сочетанное назначение с ампренавиром приводит к снижению показателей Cmin и AUC ампренавира — на 92% и 82% соответственно. Римфапицин не следует принимать вместе с фосампренавиром.


Сочетанное применение ампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме крови на 200% (AUC) и увеличению количества связанных с рифабутином нежелательных реакций. При одновременном приеме ритонавира и рифабутина может сильно возрасти концентрация рифабутина. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с Телзиром и ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно, потребуется дальнейшее снижение дозы.


Другие лекарственные продукты


Установлено снижение значений AUC и Cmax ампренавира на 18% и 35%, соответственно при одновременном повышении Cmin (С12) на 14% при приеме фосампренавира в единоразовой дозе 1.4 г вместе с однократным приемом 30 мл суспензии антацида (эквивалентной 3 г гидроксида алюминия и 1.5 г гидроксида магния). Коррекции дозы любого из перечисленных продуктов при сочетанном использовании не требуется.


Возможно снижение концентрации ампренавира в плазме крови при сочетанном использовании блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов (например, ранитидина или циметидина). Применение ранитидина (однократная доза 300 мг) с фосампренавиром (однократная доза 1.4 г) сокращает AUC ампренавира на 30% и Cmax — на 51%. Однако Cmin (C12) ампренавира остается без изменений. Коррекции дозы при совместном назначении для любого из указанных здесь продуктов не требуется.


Сочетанное применение фосампренавира (1.4 г 2) и эзомепразола (20 мг/) увеличивает AUC эзомепразола на 55% и увеличивает Тmax на 1 час, не влияя на Сmax. Не требуется коррекции режима дозирования.


При назначении продуктов с узким терапевтическим диапазоном, включая амиодарон, хинидин, лидокаин (системный путь введения), трициклические антидепрессанты и варфарин, следует контролировать их концентрации в плазме крови (для варфаринтакже необходим контроль MHO) в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций в результате фармакокинетического взаимодействия при их одновременном использовании с Телзиром.


Приведенный ниже перечень продуктов представляет собой примеры субстратов, ингибиторов или индукторов CYP3A4, которые могут взаимодействовать с фосампренавиром при одновременном использовании. Перечень не является исчерпывающим. Клиническая значимость этого потенциального взаимодействия не известна или полностью не изучена. В связи с этим следует уделять особое внимание мониторингу токсических эффектов указанных продуктов при одновременном их приеме с Телзиром.


При одновременном назначении противосудорожных продуктов индукторов изоферментов системы цитохрома P450 ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) возможно снижение концентрации ампренавира в плазме крови.


При одновременном использовании с фосампренавиром возможно увеличение концентраций бензодиазепинов (алпразолам, клоразепат, диазепам и флуразепам) в плазме крови, что может приводить к усилению их активности.


При одновременном использовании с фосампренавиром возможно увеличение концентрации в плазме крови блокаторов кальциевых каналов (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин и верапамил), что может приводить к усилению их активности и токсичности. Рекомендуется контролировать концентрации этих продуктов в плазме крови.


Дексаметазон может индуцировать СYР3А4 и понижать концентрацию ампренавира в плазме.


Концентрация сильденафила в плазме может значительно возрастать при одновременном использовании Телзира, что может увеличивать частоту нежелательных реакций сильденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (артериальная гипотензия, нарушения зрения, приапизм). Одновременное применение фосампренавира и сильденафила, варденафила не рекомендуется.


Было показано существенное увеличение концентраций флутиказона пропионата в сыворотке крови при одновременном использовании флутиказона 200 мкг интраназально и ритонавира 100 мг 2 Ожидается, что такое увеличение существенно увеличивает риск развития системных нежелательных реакций флутиказона. Сообщения о развитии системных нежелательных эффектов включают синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции надпочечников. Подобное взаимодействие прогнозируется для всех ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.


Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени зависит от участия изофермента CYP3A4, в связи с чем сочетанное применение фосампренавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином не рекомендуется вследствие повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. С осторожностью следует назначать фосампренавир с аторвастатином, который также метаболизируется, хотя и в меньшей степени, чем ловастатин и симвастатин, посредством CYP3A4. Рекомендуемая доза аторвастатина составляет не более 20 мг/ Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому вероятно, что в данном случае взаимодействие с ингибиторами протеазы отсутствует. Правастатин и флувастатин рекомендуются в тех случаях, если показана терапия с применением продуктов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.


При одновременном назначении с фосампренавиром можно ожидать повышения концентрации в плазме циклоспорина, рапамицина и такролимуса. Поэтому рекомендуется частый контроль терапевтических концентраций до достижения равновесного состояния.


Необходимо избегать одновременного назначения комбинации Телзир+ритонавир и бепридила в связи с тем, что ампренавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4, участвующего в метаболизме бепридила, что может привести к повышению концентраций бепридила в плазме крови и повысить риск развития аритмии, опасной для жизни.


Ампренавир снижает концентрацию метадона в плазме. При одновременном назначении метадона с Телзиром необходимо постоянное наблюдение за пациентами в связи с возможностью развития абстинентного синдрома в последствии отмены опиатов и одновременно мониторировать концентрацию метадона в плазме.


Концентрация пароксетина в сыворотке крови может существенно снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется адекватная коррекция режима дозирования пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.


Эстрогены, прогестогены и некоторые ГКС способны взаимодействовать с ампренавиром. Однако данные по такому взаимодействию отсутствуют. В связи с возможностью метаболического взаимодействия с ампренавиром может меняться эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому для женщин репродуктивного возраста рекомендуются альтернативные методы предупреждения беременности.


Концентрация ампренавира в плазме крови может снижаться вследствие сопутствующего применения продуктов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), что связано с индукцией ферментов, участвующих в метаболизме, продуктами зверобоя. В связи с этим продукты зверобоя не следует использовать одновременно с терапией Телзиром. Индуцирующий эффект зверобоя может сохраняться на протяжении 2 недель в последствии его отмены.


Условия отпуска из аптек


Препарат отпускается по рецепту.


Условия и периоди хранения


Препарат в форме таблеток следует хранить при температуре не выше 30°С. Период годности — 3 года.


Препарат в форме суспензии для приема внутрь следует хранить при температуре не выше 30°С; не замораживать. Период годности — 2 года. Вскрытый флакон следует хранить не более 28 дней.


Препарат следует хранить в недоступном для малышей месте.


Внимание!
Для использования лекарственного средства «Телзир (Telzir)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Телзир (Telzir)».

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.

Adblock detector