Велкейд описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Велкейд

Действующее вещество

Бортезомиб* (Bortezomib*)

АТХ

L01XX32 Бортезомиб

Фармакологическая группа

  • Противоопухолевое средство [Другие противоопухолевые средства]

Состав

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения1 фл.
активное вещество: 
бортезомиб (PS-341) в форме трехмерного бороксина (в пересчете на бортезомиб (PS-341) в форме мономера)3,5 мг
вспомогательные вещества: маннитол — 35 мг; азот — q.s. 

Описание лекарственной формы

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Бортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и таким образом поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Фармакокинетика

При в/в струйном введении бортезомиба в дозах 1 мг/м2 и 1,3 мг/м2 больным с множественной миеломой Cmax лекарства в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении лекарства Cmax в плазме крови находятся в пределах 67–106 нг/мл для дозировки 1 мг/м2 и 89–120 для дозировки 1,3 мг/м2. Средний T1/2 лекарства при многократном введении составляет 40–193 ч.

Препарат быстрее выводится после первой дозировки по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — соответственно 15–32 л/ч.

При введении в дозе 1,3 мг/м2 п/к или в/в больным с множественной миеломой общее системное действие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения. Cmax после п/к введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после в/в введения (223 нг/мл).

После однократного или многократного введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний Vd бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание лекарства с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба в основном осуществляется изоферментами цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2.

Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма считается отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Действие возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились у 51 пациента с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 2) с применением доз бортезомиба 0,5–1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с правильной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени предлогается уменьшение начальной дозировки бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.

Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м2 в/в 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой лекарства у больных с правильной функцией почек.

Показания препарата Велкейд®

Велкейд® предназначен для лечения следующих заболеваний:

множественная миелома;

мантийноклеточная лимфома у больных, раньше получивших, по крайней, мере 1-ю линию терапии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;

беременность и период кормления грудью;

детский возраст (отсутствие опыта применения);

острые диффузные инфильтративные заболевания легких;

поражение перикарда.

С осторожностью: нарушения функции печени тяжелой и средней степени; тяжелые нарушения функции почек; судороги или эпилепсия в анамнезе; обмороки; диабетическая нейропатия в анамнезе; одновременный прием гипотензивных препаратов; обезвоживание на фоне диареи или рвоты; запор; риск развития хронической сердечной недостаточности; одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Побочные действия

В целом, показатели безопасности лекарства Велкейд® при употреблении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при употреблении лекарства Велкейд® в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или вероятно связанные с применением лекарства Велкейд®.

Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто — >10%; часто — 1–10%; нечасто — 0,1–1%; редко  — 0,01–0,1%; очень редко — <0,01%, включая отдельные случаи.

В отношении системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко — диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).

В отношении ССС: часто — остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусного узла, полная AV блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто — трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в малом круге кровообращения, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко — снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.

В отношении органов дыхания: очень часто — одышка; часто — одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто — остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко — пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.

В отношении системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто — боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто — острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко — ишемический колит.

В отношении гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко — печеночная недостаточность.

В отношении нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, парестезия, головная боль; часто — полинейропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто — параплегия, судороги, периферическая двигательная нейропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононейропатия, нарушения речи, синдром беспокойных ног; редко — энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром.

Психические нарушения: часто — спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто — возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.

В отношении мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, дизурия; нечасто — почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

В отношении органа слуха: часто — вертиго; нечасто — звон в ушах, нарушение слуха; редко — двусторонняя глухота.

В отношении органа зрения: часто — снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто — кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко — офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

В отношении иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — отек Квинке.

В отношении эндокринной системы: нечасто — нарушение секреции антидиуретического гормона.

В отношении кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; часто — окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто — эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

В отношении костно-мышечной системы: очень часто — миалгия; часто — слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто — мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.

В отношении репродуктивной системы: нечасто — боль в яичке, эректильная дисфункция.

Местные реакции: нечасто — боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит. При экстравазации — воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Нарушения метаболизма: часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто — гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина В12, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Изменения лабораторных показателей: часто — повышение активности ЛДГ крови; нечасто — повышение активности ЩФ крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение активности ГГТ, повышение активности амилазы крови, снижение концентрации гидрокарбонатов в крови, повышение концентрации С-реактивного белка.

Другие: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто — астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, уменьшение массы тела, присоединение вторичных инфекций; нечасто — невралгия, озноб, чувство сдавления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, повышение массы тела; редко — герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности лекарства Велкейд® у этих пациентов были сходны c соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р4501А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из небольшого вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения лекарства.

Обследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику лекарства Велкейд® показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику лекарства Велкейд®, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Обследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором изофермента CYP3A4 — на фармакокинетику лекарства Велкейд® показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45%.

Поэтому не предлогается использовать препарат Велкейд® вместе с сильными индукторами CYP3A4, т.к. эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали результат дексаметазона — более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Обследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение является клинически не значимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

при употреблении бортезомиба в сочетании с лекарствами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и лекарствами, снижающими АД, следует соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы

Лекарственный препарат Велкейд® показан только для в/в и п/к введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.

Монотерапия

В/в, струйно в течение 3–5 с или п/к.

Рекомендуемая дозировка бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21-й). Между введением последовательных доз лекарства Велкейд® должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа предлогается оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа предлогается проведение 2-х дополнительных циклов лечения.

При длительности терапии более 8 циклов Велкейд® возможно использовать по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35-й).

Пациентам, у которых терапия препаратом Велкейд® не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после циклов 2 или 4 соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Велкейд®. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой лекарства Велкейд® — 20 мг в день введения лекарства Велкейд® и 20 мг на следующий день после введения лекарства Велкейд®. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, суммарно — 160 мг за 3 нед.

Рекомендации по коррекции дозировки и режима введения лекарства Велкейд®

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение возможно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 понижают до 1 мг/м2; 1  — до 0,7 мг/м2).

При появлении связанной с применением лекарства Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу лекарства изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд® возможно использовать только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1

Рекомендуемое изменение дозировки при развитии вызванной препаратом Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Тяжесть периферической нейропатииИзменение дозировки и частоты введения
1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функцииДозировка и режим введения не требуют коррекции
1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, однако не повседневной активности)Понизить дозу до 1 мг/м2
2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности)Приостановить использование лекарства Велкейд® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу лекарства до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю
4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности, или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)Прекратить использование лекарства Велкейд®

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику лекарства Велкейд®. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекция дозировки не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию лекарства Велкейд® в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозировки. следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Велкейд® в уменьшенной дозе (см. таблицу 2).

Таблица 2

Рекомендуемые изменения начальной дозировки лекарства Велкейд® у пациентов с нарушениями функции печени

Степень тяжести нарушений функции печениКонцентрация билирубинаАктивность АСТИзменение начальной дозировки
Легкая≤ВГН>ВГННе требуется
>1–<1,5 × ВГНЛюбаяНе требуется
Средняя>1,5–<3 × ВГНЛюбаяТребуется назначать Велкейд® в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. следует рассмотреть способность увеличения дозировки до 1 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозировки до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом.
Тяжелая>3 × ВГНЛюбая

Комбинированная терапия

Рекомендуемая дозировка: вводят в/в струйно, в течение 3–5 с, в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 3. В циклах 1–4 Велкейд® используют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5–9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й).

Таблица 3

Рекомендуемая схема дозирования лекарства Велкейд®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с раньше нелеченной множественной миеломой

Велкейд® 2 раза в неделю (циклы 1–4)
Неделя123456
Велкейд® (1,3 мг/м2)Дни 1-й и 4-йДни 8-й и 11-йПериод отдыхаДни 22-й и 25-йДни 29-й и 32-йПериод отдыха
Мелфалан (9 мг/м2)
Пpеднизон (60 мг/м2)
Дни с 1-го по 4-йПериод отдыха
Велкейд® 1 раз в неделю (циклы 5–9)
Неделя123456
Велкейд® (1,3 мг/м2)День 1-йДень 8-йПериод отдыхаДень 22-йДень 29-йПериод отдыха
Мелфалан (9 мг/м2)
Пpеднизон (60 мг/м2)
Дни с 1-го по 4-йПериод отдыха

Рекомендации по коррекции дозировки при комбинированной терапии

Коррекция дозировки и схемы применения при употреблении лекарства Велкейд® совместно с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

— содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл;

— абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) — >1000/мкл;

— негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.

Таблица 4

Коррекция дозировки при последующих циклах лечения

ТоксичностьЛабораторные показатели/условия введенияКоррекция или отсрочка дозировки
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего циклаДлительная нейтропения или тромбоцитопения 4-й степени, либо тромбоцитопения с кровотечениемВ следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%
Содержание тромбоцитов ≤30000/мкл или АСН ≤750/мкл в день введения лекарства Велкейд® (кроме 1-го дня)Отложить введение лекарства Велкейд®
Несколько отсрочек введения в одном цикле (>3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю)Дозу лекарства Велкейд® понижают на 1 ступень (c 1,3 до 1 мг/м2 и с 1 до 0,7 мг/м2)
Негематологическая токсичность ≥3-й степени  Использование лекарства Велкейд® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1-й степени или до исходного уровня. После этого лечение возможно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2 и с 1 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением лекарства Велкейд®, введение очередной дозировки откладывают и/или корректируют дозу (см. таблицу 1).

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Способ применения

Велкейд® считается противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. следует соблюдать соответствующие меры асептики. Предлогается пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат запрещено смешивать с иными ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

Приготовление раствора для в/в введения

Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения — 1 мг/мл.

Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать запрещено. Полученный раствор вводят путем в/в болюсной инъекции продолжительностью 3–5 с через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Приготовление раствора для п/к введения

Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения — 2,5 мг/мл.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать запрещено.

Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Нужно постоянно менять место введения лекарства. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Запрещено вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.

В случае появления местных реакций в области п/к введения лекарства Велкейд® возможно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на в/в введение лекарства.

Передозировка

Симптомы: передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением АД и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Лечение: при передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания АД (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела. Специфический антидот к препарату Велкейд® неизвестен.

Особые указания

Лечение препаратом Велкейд® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. При неумышленном введении лекарства Велкейд® интратекально были зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат Велкейд® показан только для в/в и п/к введения. Не вводить интратекально.

До начала и на стадии каждого цикла терапии нужно проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Тромбоцитопения

Чаще всего при терапии препаратом Велкейд® наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов зачастую наблюдается на 11-й день цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалась в течении всех 8 циклов при употреблении лекарства 2 раза в неделю, таким образом, нет данных, подтверждающих нарастающую тромбоцитопению. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Велкейд® следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении вероятной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности возможно использовать колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты предлогается использование противорвотных препаратов. При возникновении диареи прописывают противодиарейные ЛС. Для предотвращения или терапии обезвоживания больным нужно проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Зачастую частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения препаратом Велкейд®. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозировки и изменение режима введения лекарства Велкейд®. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с способностью появления симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота появления нейропатии при п/к введении лекарства Велкейд® ниже, чем таковая при в/в введении.

У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог.

При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Ортостатическая гипотензия

Терапия препаратом Велкейд® часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства легкости в голове или обморока. При развитии ортостатической гипотензии предлогается гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует понизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

при употреблении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

Печеночная недостаточность

Описаны случаи появления острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в роли сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, зачастую проходили при отмене лекарства Велкейд®. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом Велкейд® ограничены.

Пациентам с симптомами нарушения функции печени следует назначать Велкейд® в более низких начальных дозах и проводить мониторинг на предмет появления токсичности, т.к. бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней или тяжелой степени (см. «Способ применения и дозировки»).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром

У пациентов, принимающих Велкейд®, отмечался обратимый лейкоэнцефалопатический синдром — редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением АД, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и иными визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится МРТ головного мозга. При развитии обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома следует прекратить прием лекарства Велкейд®. Безопасность возобновления терапии препаратом Велкейд® после раньше выявленного обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной предупреждения у пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд®. У пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд®, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 и 4% соответственно). Проведение противовирусной предупреждения достоверно уменьшает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Нарушения функции легких

В нечастых случаях при употреблении лекарства Велкейд® наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов нужно сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам на стадии терапии предлогается определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии предлогается обильное питье, при необходимости — аллопуринол и защелачивание мочи.

при употреблении лекарства Велкейд® у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозировки гипогликемических препаратов.

на стадии терапии любого из половых партнеров предлогается использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом Велкейд® следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими лекарствами.

Воздействие на возможность к управлению автомобилем и движущимися механизмами. Пациентов нужно предупредить о возможности появления на стадии терапии препаратом Велкейд® головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на возможность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам предлогается воздержаться от управления автомобилем и занятий иными потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг. По 38,5 мг лекарства (соответствует 3,5 мг бортезомиба) в стеклянный флакон вместимостью 10 мл с пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевой крышкой. Один флакон упаковывают в блистер и картонную пачку.

Производитель

1. Бен Веню Лабораториз Инк., США.

Носфилд Роуд, 300, Бедфорд, Огайо 44146.

2. Пьер Фабр Медикамент Продакшн, Франция.

Аквитен Фарм Интернасиональ, площадь Абель Ганс, 45, Булонь, 92100.

3. БСП Фармасьютикалс С.р.л., Италия.

Виа Аппиа Км 65,561 (лок. Латина Скало) — 04013 ЛАТИНА (ЛТ).

Вторичная упаковка и выпускающий контроль: 1. Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгия, Беерсе, Турнхоутсевег, 30, В-2340

2. ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия.

450077, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Тел./факс: (347) 272-92-85.

Держатель регистрационного удостоверения: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.

121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.

Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Велкейд®

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C. (в оригинальной упаковке)

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Велкейд®

3 года. После растворения Велкейд® возможно хранить при температуре не выше 25 °C в помещении с правильной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.