ЗЕЛБОРАФ, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: ЗЕЛБОРАФ, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Механизм действия. Вемурафениб считается низкомолекулярным пероральным ингибитором фермента серин-треонинкиназы, который кодируется геном BRAF. Мутации в гене BRAF характеризуются заменой валина в позиции аминокислоты 600, что приводит к конститутивной активации белка BRAF и может способствовать пролиферации клеток в отсутствие факторов роста, которые в норме необходимы для пролиферации.
Доклинические данные свидетельствуют, что вемурафениб потенциально ингибирует BRAF-киназы с активационным кодом 600 мутаций (табл. 1).
Таблица 1. Киназная ингибирующая активность вемурафениба в отношении различных BRAF-киназ

КиназаРекомендованная коррекция дозировки вемурафениба, %Полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC
50), нмоль
BRAF V600E93,210
BRAF V600K5,67
BRAF V600R19
BRAF V600D<0,17
BRAF V600G<0,18
BRAF V600M<0,17
BRAF V600A14
BRAF WTНет данных39

Это ингибирующее воздействие было подтверждено методом ERK-фосфорилирования и клеточным антипролиферационным методом с использованием имеющихся линий меланомных клеток, экспрессирующих V600 мутантной формы BRAF. Результаты клеточного антипролиферационного теста свидетельствуют, что IC 50 в отношении V600 мутировавших клеточных линий (V600, V600R, V600D и V600К) варьировала от 0,016 до 1,131 мкм, в то время как IC 50 против BRAF диких клеточных линий составляла 12,06 и 14,32 мкм соответственно.
Определение статуса мутации BRAF. Перед началом приема лекарства Зелбораф нужно подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В клинических исследованиях II и III фазы определение наличия мутации BRAF V600 проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (мутационный диагностический тест Кобас 4800 BRAF V600). Также для определения наличия мутации BRAF V600 использовали метод секвенирования.
Клиническая эффективность. Эффективность лекарства Зелбораф изучалась в ходе клинического исследования III фазы (NO 25026) у 336 пациентов и в ходе клинического исследования II фазы (NP 22657) у 132 пациентов. У всех больных диагностирована распространенная меланома с мутацией генов BRAF (мутационный диагностический тест Кобас 4800 BRAF V600).
Пациенты, которые раньше не получали терапии (N0 25026). 675 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, раньше не получавших лечения, рандомизированы в группы получавших терапию препаратом Зелбораф (960 мг 2 раза в сутки) (n=337) или дакарбазином (1000 мг/м2 в 1-й день каждые 3 нед) (n=338). Комбинированными первичными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Отмечалось статистически и клинически значимое улучшение комбинированной первичной конечной точки эффективности по общей выживаемости (p<0,0001) и выживаемости без прогрессирования (p<0,0001) (стратифицированный логранговый критерий). Разница в показателях выживаемости без прогрессирования заболевания оказалась значительной и составляла 5,3 мес в группе лечения Зелборафом по сравнению с 1,6 мес в группе дакарбазина, соотношение рисков 0,26 (p<0,0001). Установленный суммарный ответ на терапию составил 48,4% по сравнению с 5,5% в группах лечения Зелборафом и дакарбазином соответственно.
Пациенты, которые не ответили как минимум на одну схему предыдущего системного лечения (NP 22657). В неконтролируемом исследовании II фазы, проведенном у 132 пациентов с метастатической меланомой, раньше получавших хотя бы один курс системного лечения, первичный конечный показатель ответа на терапию составил 53% (подтвержденный процент ответа на терапию оценен независимым исследовательским комитетом) при среднем периоде наблюдения 12,9 мес. Средняя длительность общей выживаемости составила 15,9 мес. Частота достижения общей выживаемости через 6 мес составила 77%, через 12 мес — 58%.
Фармакокинетика. Вемурафениб относится к IV классу субстанций (характеризуется низкой растворимостью и проницаемостью) по критериям системы классификации лекарственных средств. Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивались методом некомпартментного анализа в ходе исследований I и III фазы (20 пациентов, получавших препарат в дозе 960 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней, и 204 пациентов, у которых достигнуто равновесное состояние после приема лекарства в течение 20 дней), а также популяционным фармакокинетическим методом.
Всасывание. Абсолютная биодоступность вемурафениба неизвестна.
При приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки в форме таблеток по 240 мг медиана времени до достижения Cmax в плазме крови составляет около 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки отмечают выраженное накопление лекарства, которое характеризуется существенной индивидуальной вариабельностью. В исследовании II фазы AUC0-8 ч и Cmax в первый день составили 22,1±12,7 мкг•ч/мл и 4,1±2,3 мкг/мл соответственно. По результатам некомпартментного анализа, после приема вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки соотношение варьировало от 15- до 17-кратного по AUC и от 13- до 14-кратного по Cmax, при этом в равновесном состоянии AUC0-8 ч и Cmax составляли 380,2±143,6 мкг•ч/мл и 56,7±21,8 мкг/мл соответственно.
На сегодня неизвестно, влияет ли пища на всасывание вемурафениба. Разница в экспозиции может отмечаться в связи с различиями в желудочно-кишечном содержимом и объеме, рН, моторике и времени прохождения, а также составе желчи.
В равновесном состоянии средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови стабильна в течение 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение 1,13 между концентрацией в плазме крови до и через 2–4 ч после приема утренней дозировки.
После перорального приема константа скорости всасывания у популяции пациентов с метастатической меланомой составляет, по расчетам, 0,19 ч–1 (с индивидуальной вариабельностью 101%).
Распределение. Объем распределения вемурафениба, который выявляют у пациентов с метастатической меланомой, составляет 91 л (с индивидуальной вариабельностью 64,8%). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови in vitro (>99%).
Метаболизм. Относительные количественные соотношения вемурафениба и его метаболитов были изучены в ходе клинического исследования баланса массы тела человека с однократной дозой меченного изотопом 14С вемурафениба, введенного перорально в равновесном состоянии. CYP 3A4 считается основным ферментом, отвечающим за метаболизм вемурафениба in vitro. Также у человека идентифицированы метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирование). Но в плазме крови препарат находится в основном в неизмененном виде. Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме крови, воздействие метаболизма на экскрецию не может быть исключено.
Выведение. Клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/сут (индивидуальная вариабельность — 31,9%). T½ вемурафениба, по данным популяционного фармакокинетического анализа, составляет 51,6 ч (диапазон между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8–119,5 ч).
При пероральном приеме вемурафениба в среднем 95% дозировки выводилось в течение 18 дней. Большинство материала, связанного с вемурафенибом (94%), выводилось с калом и менее 1% — с мочой. Выделение с желчью неизмененного лекарства может быть важным путем выведения лекарства. Но в связи с неизвестной абсолютной биодоступностью значение выделения лекарства через печень и почки в неизмененном виде неизвестно. Вемурафениб считается субстратом и ингибитором P-gp in vitro.
Фармакокинетика у особых групп
Пациенты приклонного возраста: по результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.
Гендерные различия: в ходе популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что пол оказывает статистически значимое воздействие на индивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров: клиренс, отмечаемый у мужчин, больше на 17%, а объем распределения — на 48%. Непонятно, причиной этому являются пол или размер тела. Но эта разница не столь велика, чтобы корректировать дозу в зависимости от размера тела или пола.
Пациенты с нарушениями функции почек: в ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с метастатической меланомой, продемонстрировано, что почечная недостаточность легкой или средней степени не влияет на клиренс вемурафениба (клиренс креатинина >40 мл/мин).
Пациенты с нарушениями функции печени: на основании доклинических данных и исследований масс-баланса, у человека вемурафениб выделяется в основном через печень. В популяционном фармакокинетическом анализе с использованием данных клинических исследований у пациентов с метастатической меланомой повышение уровня АсАТ и АлАТ и общего билирубина почти до 3-кратного превышения верхней границы нормы не влияло на клиренс вемурафениба. Недостаточно данных для определения эффекта метаболической или экскреторной печеночной недостаточности на фармакокинетику вемурафениба.
Дети: исследования фармакокинетических параметров вемурафениба у детей и подростков не проводились.

Состав и форма выпуска

табл. п/плен. оболочкой 240 мг блистер, №
56

Вемурафениб240 мг

Прочие ингредиенты: кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красный (Е 172).


UA/12699/01/01 от 29.03.2013 до 29.03.2018

Показания

монотерапия неоперабельной или метастатической меланомы, в клетках которой выявлены мутации BRAF V600.

Применение

стандартная дозировка. Лечение вемурафенибом проводится только под контролем онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Перед началом приема лекарства Зелбораф нужно подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. Рекомендуемая дозировка вемурафениба составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) 2 раза в сутки, суточная дозировка — 1920 мг. Первую дозу следует принимать утром, вторую — вечером, где-то через 12 ч. Обе дозировки следует принимать за час до или через 2 ч после еды.
Таблетки вемурафениба проглатывают, запивая стаканом воды. Таблетки вемурафениба не следует разжевывать или разламывать.
Длительность лечения. Терапию вемурафенибом предлогается продолжать до начала прогрессирования болезни или возникновения недопустимых признаков токсичности (табл. 2).
Таблица 2. Коррекция дозировки

Степень тяжести побочных эффектов (СТСАЕ)*Рекомендуемая коррекция дозировки вемурафениба
Степень I или II (переносимые)Продолжать лечение в дозе 960 мг 2 раза в сутки
Степень II (непереносимые) или III
Первое появление любого побочного эффекта II или III степениПрервать лечение до уменьшения степени тяжести побочных эффектов до 0–1. Возобновить лечение в дозе 720 мг 2 раза в
сутки (в дозе 480 мг 2 раза в сутки, если дозировка уже снижалась)
Второе появление любого побочного эффекта II или III
степени или персистирование после временного прекращения лечения
Прервать лечение до уменьшения степени тяжести побочных эффектов до 0–1. Возобновить лечение в дозе 480 мг 2
раза в
сутки (отменить препарат навсегда, если дозировка уже снижалась до 480 мг 2 раза в
сутки)
Третье появление любого побочного эффекта II или III степени или персистирование после снижения дозировки второй разПрекратить прием лекарства навсегда
Степень IV
Первое появление любого побочного эффекта IV степениПрекратить прием лекарства навсегда или прервать лечение до уменьшения степени тяжести побочных эффектов до
0–1. Возобновить лечение в дозе 480
мг 2
раза в
сутки (отменить препарат навсегда, если дозировка уже снижалась до 480
мг 2
раза в
сутки)
Второе появление любого побочного эффекта IV степени или персистирование любого побочного эффекта IV степени после снижения дозировки впервыеПрекратить прием лекарства навсегда

*Интенсивность клинических побочных эффектов согласно общей терминологии критериев побочных эффектов версии 4.0 (СТСАЕ, Национальный институт рака США (NCI)).
Пропущенные дозировки. Если прием очередной дозировки пропущен, ее возможно принять позже для поддержания режима дозирования 2 раза в сутки, но интервал между приемом пропущенной дозировки и приемом следующей дозировки должен составлять не менее 4 ч. Не следует принимать обе дозировки одновременно.
Рвота. При возникновении рвоты после приема вемурафениба не следует принимать дополнительную дозу Зелборафа, но лечение следует продолжать по обычной схеме.
Коррекция дозировки. Если появились побочные реакции или удлинился интервал Q–Tс, могут потребоваться снижение дозировки лекарства, временное прекращение лечения или окончательное прекращение применения вемурафениба (табл. 3).
Не следует снижать дозу ниже 480 мг 2 раза в сутки.
При плоскоклеточном раке кожи изменять дозу лекарства или прерывать его прием не предлогается.
Таблица 3. План коррекции дозировки, основанный на удлинении интервала QT

Q–TсРекомендованная коррекция дозировки вемурафениба
Начальное значение интервала Q–Tc >500 мсЛечение не предлогается
Увеличение интервала Q–Tc отвечает следующим двум значениям: >500 мс и изменение на >60 мс по сравнению со значением до леченияПрекратить прием лекарства навсегда
1-й эпизод увеличения интервала Q–Tc >500 мс на стадии терапии и если изменение значения по сравнению со значением до лечения остается <60 мсВременно прервать лечение до уменьшения интервала Q–Tc >500 мс. Восстановить прием лекарства в дозе 720
мг 2 раза в сутки (в дозе 480 мг 2
раза в сутки, если дозировка уже снижалась)
2-й эпизод увеличения интервала Q–Tc >500 мс на стадии терапии и
если изменение значения по сравнению со
значением до лечения остается <60 мс
Временно прервать лечение до уменьшения интервала Q–Tc >500 мс. Восстановить прием лекарства в дозе 720
мг 2
раза в сутки (в
дозе 480
мг 2
раза в
сутки, если дозировка уже снижалась)
3-й эпизод увеличения интервала Q–Tc >500
мс на стадии терапии и
если изменение значения по сравнению со
значением до лечения остается <60 мс
Прекратить прием лекарства навсегда

Специальные рекомендации по дозированию
Пациенты приклонного возраста: пациентам в возрасте ≥65 лет специальная коррекция дозировки не требуется.
Нарушение функции почек: существуют ограниченные данные по применению лекарства у пациентов с почечной недостаточностью. Риск увеличения экспозиции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может быть исключен. следует тщательно наблюдать пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Нарушение функции печени: существуют ограниченные данные по применению лекарства у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку вемурафениб выделяется через печень, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью возможна повышенная экспозиция, поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов.
Пациенты неевропеоидной расы: безопасность и эффективность не установлены.

Противопоказания

повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам лекарства.

Побочные эффекты

наиболее частыми побочными реакциями (>30%), о которых сообщалось при употреблении вемурафениба: артралгия, слабость, сыпь, реакция фоточувствительности, тошнота, алопеция и зуд. Очень часто сообщалось о плоскоклеточной карциноме кожи, лечение которой зачастую было хирургическим.
Для определения частоты побочных реакций использованы следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<10 000).
Побочные реакции на препарат зарегистрированы в двух клинических исследованиях: исследования фазы III с участием пациентов с неоперабельной меланомой или меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600 и исследования фазы II у пациентов с меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600, у которых по меньшей мере один курс предварительной системной терапии был неэффективным. Для оценки токсичности вемурафениба использовались критерии СТСАЕ (NCI) версии 4.0 (общие критерии токсичности).
Инфекции и инвазии: часто — фолликулит.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто — базально-клеточная карцинома.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто — снижение аппетита.
Неврологические расстройства: очень часто — головная боль, нарушение вкуса; часто — паралич VII пары черепно-мозговых нервов; иногда — периферическая нейропатия.
В отношении органа зрения: часто — увеит; иногда — окклюзия вены сетчатки.
Сосудистые расстройства: редко — васкулит.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто — кашель.
В отношении ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор.
В отношении кожи и подкожной клетчатки: очень часто — реакция фоточувствительности, актинический кератоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог; часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, узловая эритема, фолликулярный кератоз; иногда — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.
В отношении костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль, боль в спине.
Общие нарушения: очень часто — слабость, гипертермия, периферический отек, астения.
Исследования: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; часто — повышение уровня АлАТ, ЩФ, билирубина, уменьшение массы тела; иногда — повышение уровня АсАТ.
Отдельные побочные реакции. Повышение уровня печеночных ферментов (от нормального уровня до III или IV степени тяжести): очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; часто — повышение уровня АлАТ, ЩФ, билирубина; иногда — повышение уровня АсАТ.
Не отмечено повышения уровня АлАТ, ЩФ и билирубина при V степени тяжести.
Плоскоклеточная карцинома кожи. Частота случаев возникновения плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, получавших препарат Зелбораф в различных исследованиях, составляла около 20%. В большинстве случаев после анализа образцов тканей, выполненного в независимой центральной дерматологической лаборатории, образования были классифицированы как кератоакантомы или смешанные кератоакантомы (52%). Среди новообразований, классифицированных как «другие» (43%), преобладали доброкачественные поражения кожи (в частности обычная бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи зачастую развивалась на начальном этапе терапии, медиана времени до первого возникновения составила 7–8 нед. Где-то у 33% пациентов, у которых была диагностирована плоскоклеточная карцинома кожи, отмечали рецидивы карциномы, медиана времени до повторного возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составляла 6 нед. В описанных случаях лечение плоскоклеточной карциномы кожи, в основном, было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием лекарства без необходимости в коррекции дозировки.
Новая первичная меланома. В клинических исследованиях сообщалось о новой первичной меланоме. В описанных случаях лечение было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием лекарства без коррекции дозировки. следует проводить мониторинг на предмет поражений кожи.
Реакции гиперчувствительности. Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, связанные с применением вемурафениба. Среди серьезных реакций гиперчувствительности отмечали синдром Стивенса — Джонсона, генерализованную сыпь, эритему, гипотензию. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности лечение вемурафенибом следует отменить навсегда.
В отношении кожи. О тяжелых реакциях со стороны кожи сообщалось у пациентов, получавших вемурафениб, включая редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в пилотном клиническом исследовании. При возникновении тяжелых реакций со стороны кожи лечение вемурафенибом следует отменить навсегда.
Удлинение интервала Q–T. Централизованный анализ параметров ЭКГ, зарегистрированных в ходе открытого неконтролируемого исследования интервала Q–T II фазы с участием 132 пациентов, получавших препарат Зелбораф в дозе 960 мг 2 раза в сутки, свидетельствует об увеличении корректированного интервала Q–T, что зависело от длительности приема лекарства. Среднее увеличение корректированного интервала Q–T после первого месяца приема лекарства стабильно составляло 12–15 мс, наиболее выраженное среднее увеличение корректированного интервала Q–T (15,1 мс; верхняя граница 95% доверительного интервала: 17,7 мс) отмечалось в течение первых 6 мес терапии (n=90). У 2 пациентов (1,5%) на фоне применения лекарства абсолютное значение корректированного интервала Q–T составило >500 мс (III степень согласно общим критериям токсичности побочных эффектов), и только у 1 пациента (0,8%) увеличение этого показателя по сравнению с исходным значением составляло >60 мс.
Пациенты особых групп
Пациенты приклонного возраста. В исследовании III фазы 94 (28%) из 336 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших лечение вемурафенибом, были в возрасте ≥65 лет. У пациентов приклонного возраста (≥65 лет) отмечают повышенную вероятность развития побочных реакций, в том числе плоскоклеточной карциномы кожи, снижение аппетита и кардиальных расстройств.
Гендерные особенности. В ходе клинических исследований вемурафениба у женщин чаще регистрировались следующие побочные реакции III степени тяжести: сыпь, артралгия и фоточувствительность.

Особые указания

перед началом приема лекарства Зелбораф нужно подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного метода исследования. Эффективность и безопасность вемурафениба для пациентов с опухолями, экспрессирующими BRAF V600 не Е-мутации, однозначно не установлены. Вемурафениб не следует использовать у пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы.
Реакции гиперчувствительности. На фоне приема лекарства Зелбораф зарегистрировано серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать синдром Стивенса — Джонсона, генерализованную сыпь, эритему и АГ. При развитии серьезных реакций гиперчувствительности прием лекарства Зелбораф следует прекратить навсегда.
Дерматологические реакции. В пилотных клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях у пациентов, получавших вемурафениб, включавших редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. У пациентов, перенесших тяжелую дерматологическую реакцию, лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда.
Удлинение интервала Q–T. Удлинение интервала Q–T, пропорциональное длительности применения лекарства, отмечали в ходе неконтролируемого открытого исследования интервала Q–T II фазы, в котором принимали участие раньше леченные пациенты с метастатической меланомой. Удлинение интервала Q–T может способствовать повышению риска появления желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа пируэт. Лечение вемурафенибом не предлогается пациентам с некорригированными нарушениями электролитного баланса (в том числе магния) и синдромом удлинения интервала Q–T, а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала Q–T. Перед началом приема лекарства, через месяц лечения вемурафенибом и после каждой смены его дозировки нужно выполнить ЭКГ и обследование электролитного баланса. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов нужно повторять (в частности при тяжелом нарушении функции печени) ежемесячно в течение первых 3 мес, а далее через каждые 3 мес или чаще при наличии клинических показаний. Если корректируемый интервал Q–T составляет >500 мс, начинать прием лекарства Зелбораф не предлогается. Если на стадии терапии корректируемый интервал Q–T составляет >500 мс, следует прервать лечение препаратом Зелбораф, устранить электролитные нарушения (в том числе баланс магния) и достичь коррекции кардиальных факторов риска удлинения интервала Q–T (в частности застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия). Не следует повторно инициировать лечение до тех пор, пока интервал Q–T не будет <500 мс, и повторное лечение следует начинать со сниженной дозировки, как описано в табл. 3. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение корректированного интервала Q–T составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема лекарства >60 мс, прием лекарства Зелбораф следует прекратить навсегда.
Офтальмологические реакции. Сообщалось о серьезных офтальмологических реакциях, в том числе увеите, ирите и окклюзии вены сетчатки. следует проводить регулярное наблюдение пациентов на предмет появления офтальмологических реакций.
Плоскоклеточная карцинома кожи. У пациентов, получавших препарат Зелбораф, описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в том числе случаи, классифицированные как кератоакантомы и смешанные кератоакантомы. Всем пациентам предлогается пройти обследование у дерматолога перед началом приема лекарства и повторять обследование на стадии терапии. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их нужно удалить хирургическим путем, направить пациента к дерматологу и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Контроль за состоянием кожи пациента следует продолжать ежемесячно в течение 6 мес после лечения плоскоклеточной карциномы кожи. При возникновении плоскоклеточной карциномы кожи предлогается продолжать лечение без коррекции дозировки. Контроль за состоянием кожи пациента должен продолжаться в течение 6 мес после прекращения приема лекарства Зелбораф или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении каких-либо изменений на коже нужно сообщить об этом врачу.
Плоскоклеточная карцинома другой локализации. В клинических исследованиях применения вемурафениба у пациентов с меланомой не зарегистрированы случаи плоскоклеточной карциномы некожной локализации. Перед началом приема лекарства нужно провести обследование головы и шеи (как минимум визуальный осмотр слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов) и повторять это обследование через каждые 3 мес на стадии приема лекарства. Кроме того, перед началом приема лекарства нужно выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а при приеме лекарства повторять это обследование через каждые 6 мес. Осмотр анальной зоны и органов малого таза (у женщин) предлогается до и в конце лечения вемурафенибом или при клинических показаниях к проведению обследования.
После прекращения приема лекарства Зелбораф обследование с целью выявления плоскоклеточных карцином нужно продолжать в течение 6 мес или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует расценивать как клинические показания к проведению обследования.
Первичная меланома, возникшая повторно. В клинических исследованиях сообщалось о первичной меланоме, которая возникала повторно. Эти случаи лечили хирургическим путем, и пациенты продолжали лечение без коррекции дозировки. Мониторинг патологических изменений кожи проводят, как описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.
Повреждение печени. На фоне приема лекарства Зелбораф могут возникать патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функцию печени. Перед началом приема лекарства нужно оценить уровень печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ) и билирубина, а на стадии приема лекарства следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, если имеется клинические показания. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует понизить дозу, прервать или прекратить прием лекарства.
Печеночная недостаточность. Коррекции начальной дозировки вемурафениба не требуется пациентам с печеночной недостаточностью. Состояние пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени в связи с метастазами в печень без гипербилирубинемии следует контролировать в соответствии с общими рекомендациями. Получены очень ограниченные данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени экспозиция лекарства может увеличиваться. В связи с этим предлогается мониторинг, особенно через несколько первых недель лечения, поскольку возможна кумуляция. Кроме того, предлогается мониторинг ЭКГ ежемесячно в течение 3 первых месяцев.
Почечная недостаточность. Коррекции начальной дозировки вемурафениба не требуется пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени. Получены очень ограниченные данные относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Вемурафениб следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, при этом нужно тщательно следить за их состоянием.
Фоточувствительность. У пациентов, получавших препарат Зелбораф в ходе клинических исследований, зарегистрирована фотосенсибилизация различной степени. Всем пациентам на стадии приема лекарства Зелбораф следует избегать пребывания на солнце. При нахождении на открытом воздухе на стадии приема лекарства пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства с UVA/УФВ-фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов. При реакциях фоточувствительности II степени и выше (непереносимость) предлогается изменить дозу лекарства.
Воздействие вемурафениба на другие лекарственные средства. Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, в основном метаболизирующихся CYP 1A2, и уменьшать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, в основном метаболизирующихся CYP 3A4, включая пероральные контрацептивы. До начала одновременного применения с вемурафенибом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозировки лекарственных средств, в основном метаболизирующихся CYP 1A2 и CYP 3A4, в зависимости от их терапевтического диапазона. следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения, если вемурафениб используется одновременно с варфарином.
Воздействие других лекарственных средств на вемурафениб. На фармакокинетику вемурафениба могут влиять лекарственные средства, которые ингибируют или влияют на Р-gp (в частности верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин). Если вероятно, следует избегать одновременного применения сильных индукторов Р-gp, глюкуронизации, CYP
3A4 (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой). следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного лечения с менее выраженным индукционным потенциалом для сохранения эффективности вемурафениба.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с механизмами. Исследования влияния лекарства не проводились. Пациентов следует проинформировать о возможности появления слабости или проблем со зрением.
Использование на стадии беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение не менее 6 мес после лечения.
Вемурафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Нет данных относительно применения вемурафениба у беременных. В ходе доклинических исследований признаков тератогенности лекарства Зелбораф для эмбрионов/плодов крыс не выявлено. В исследованиях на животных было установлено, что вемурафениб проникает через плаценту. Препарат Зелбораф следует назначать беременным только если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. Нет данных о проникновении вемурафениба в грудное молоко. при употреблении лекарства на стадии кормления грудью запрещено исключить риск неблагоприятного воздействия на новорожденного/младенца. Решение о прекращении кормления грудью или приема лекарства Зелбораф должно основываться на результатах оценки пользы от кормления грудью для ребенка и приема лекарства для матери. Специальные исследования вемурафениба по влиянию на фертильность на животных не проводились. Но в исследованиях токсичности многократных доз не выявлены гистопатологические изменения в репродуктивных органах.
Дети. Безопасность и эффективность вемурафениба для детей и подростков (<18 лет) не исследовали.

Взаимодействия

воздействие вемурафениба на субстраты CYP. Угнетение CYP
1A2 отмечали при одновременном использовании кофеина в разовой дозе после многократного применения вемурафениба в течение 15 дней. Одновременное использование вемурафениба увеличивет AUC кофеина в среднем в 2,6 раза (максимально — до 10 раз). Вемурафениб может увеличивать AUC веществ, в основном метаболизирующихся посредством CYP 1A2, при этом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозировки.
Угнетение CYP 1A2 выявлено при одновременном использовании мидазолама в разовой дозе после многократного применения вемурафениба в течение 15 дней. Одновременное использование вемурафениба увеличивет AUC мидазолама в среднем на 32% (максимально — до 80%). Вемурафениб может увеличивать AUC веществ, в основном метаболизирующихся посредством CYP 3A4. Исходя из этого взаимодействия, эффективность противозачаточных таблеток, метаболизирующихся CYP 3A4 и применяющихся одновременно с вемурафенибом, может снижаться. следует рассмотреть вопрос о коррекции дозировки субстратов CYP 3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
Выявлена слабая индукция CYP 2В6 in vitro при концентрации вемурафениба 10 мкм. На сегодня неизвестно, уменьшает ли вемурафениб в концентрации 100 мкм в плазме крови у пациентов в равновесном состоянии (около 50 мкг/мл) концентрацию в плазме крови субстратов CYP 2В6, таких как бупропион, при одновременном использовании с вемурафенибом.
При одновременном использовании разовой дозировки варфарина после многократного приема вемурафениба в течение 15 дней у некоторых пациентов отмечали увеличение экспозиции варфарина (в среднем на 20%). следует соблюдать осторожность при одновременном использовании вемурафениба с варфарином (CYP 2C9) пациентам с меланомой.
В связи с большим Т½ вемурафениба полное ингибирующее воздействие вемурафениба на лекарственное средство при одновременном использовании может не проявляться до 8-го дня лечения вемурафенибом. После отмены терапии вемурафенибом может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней во избежание взаимодействия при последующем лечении.
Воздействие вемурафениба на транспортные системы других веществ. В исследованиях in vitro было показано, что вемурафениб считается ингибитором эффлюксного переносчика (Р-gp). Клиническое значение этого явления неизвестно. Запрещено исключить, что вемурафениб может увеличивать экспозицию других лекарственных средств, транспортировка которых осуществляется Р-gp.
Сегодня неизвестно потенциальное воздействие вемурафениба на другие транспортеры (в частности BCRP).
Воздействие лекарственных средств на вемурафениб при одновременном использовании. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что метаболизм CYP
3A4 и глюкуронизация отвечают за метаболизм вемурафениба. Экскреция с желчью считается еще одним важным механизмом выведения вемурафениба. Нет клинических данных, которые демонстрировали воздействие сильных индукторов или ингибиторов CYP 3A4 и/или активности транспортного белка на экспозицию вемурафенибом. Вемурафениб следует принимать с осторожностью в комбинации с сильными ингибиторами CYP 3A4, глюкуронизации и/или транспортных белков (в частности ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, посаконазолом, нефазолоном, атазанавиром).
Одновременное использование с сильными индукторами Р-gp, глюкуронизации и/или CYP 3A4 (в частности рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем) может привести к недостаточной экспозиции вемурафениба. Поэтому следует избегать одновременного применения вемурафениба с сильными индукторами Р-gp, глюкуронизации и/или CYP 3A4.
В исследованиях in vitro установлено, что вемурафениб считается субстратом эффлюксного переносчика (Р-gp). Воздействие индукторов и ингибиторов Р-gp на экспозицию вемурафениба неизвестно. Запрещено исключить, что на фармакокинетику вемурафениба могут влиять лекарственные средства, которые ингибируют или влияют на Р-gp (в частности верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).
На сегодня неизвестно, считается ли вемурафениб субстратом других транспортных белков.

Передозировка

специфического антидота нет. В случае возникновения побочных реакций нужно назначить симптоматическое лечение. В клинических исследованиях вемурафениба случаи передозировки не зарегистрированы. При подозрении на передозировку следует прекратить использование вемурафениба и назначить поддерживающее лечение.

Условия хранения

при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.

Adblock detector