Зигрис (Xigris) описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Зигрис (Xigris)

Форма выпуска, состав и пачка


Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий стерильный, от белого до почти белого цвета. 1 фл. дротрекогин альфа (активированный) 5 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид (40.3 мг), натрия цитрат (10.9 мг), сахароза (31.8 мг).


Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий стерильный, от белого до почти белого цвета. 1 фл. дротрекогин альфа (активированный) 20 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид (158.1 мг), натрия цитрат (42.9 мг), сахароза (124.9 мг).


Клинико-фармакологическая группа: Рекомбинантный активированный протеин C. Антикоагулянт.


Фармакологическое действие


Антикоагулянт. Активированный протеин С оказывает антитромботическое действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов свертывания крови. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что активированный протеин С оказывает непрямое профибринолитическое действие, благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и ограничивать выработку активированного тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза.


Кроме того, данные экспериментов in vitro указывают на то, что активированный протеин С обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением фактора некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блокированием адгезии лейкоцитов к селектинам, также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.


Механизм, благодаря которому дротрекогин альфа снижает смертность больных, страдающих тяжелым сепсисом, до конца не выяснен. У больных, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа на протяжении 48 или 96 ч приводила к дозозависимому снижению уровня D-димера и IL-6.


По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у больных, получавших дротрекогин альфа, наблюдалось более быстрое снижение уровня D-димера, ИАП-1, уровня тромбин-антитромбина, протромбина F1.2, IL-6, более быстрое увеличение протеина С и антитромбина, также нормализация уровня плазминогена. Основываясь на продолжительности инфузии, было установлено, что максимальное фармакодинамическое действие дротрекогина альфа на уровень D-димера наблюдается к концу 96 часа инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч.


Фармакокинетика


Всасывание и распределение


Дротрекогин альфа и эндогенный человеческий активированный протеин С инактивируются эндогенными ингибиторами протеазы плазмы. Концентрация активированного протеина С в плазме у здоровых субъектов и у больных, страдающих тяжелым сепсисом, обычно ниже уровня минимально определяемой концентрации.


У больных, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа (активированного) в дозе от 12 мкг/кг/ч до 30 мкг/кг/ч быстро создает Css, которая пропорциональна интенсивности инфузии. Средний клиренс дротрекогина альфа составляет 40 л/ч (от 27 до 52 л/ч). Средняя Css, равная 45 нг/мл (от 35 до 62 нг/мл), достигалась на протяжении 2 ч от начала инфузии.


У большинства больных концентрация дротрекогина альфа в плазме падала ниже предела количественного определения, равного 10 нг/мл, на протяжении 2 ч с момента прекращения инфузии.


Фармакокинетика в особых клинических случаях


У взрослых больных, страдающих тяжелым сепсисом, были выявлены минимальные различия в значениях плазменного клиренса дротрекогина альфа (активированного) в зависимости от возраста, пола, выраженности нарушений функций печени или почек; изменение дозы при всем этом не требовалось. Плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) у больных с тяжелым сепсисом, был примерно на 50% выше, чем у здоровых субъектов.


У несептических больных, находящихся на гемодиализе, средний плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) при введении продукта не в дни проведения гемодиализа составлял 30±8 л/ч. У несептических больных, у которых проводился перитонеальный диализ, плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) составлял 23±4 л/ч. Такие показатели плазменного клиренса практически не отличались от показателей, наблюдавшихся у здоровых субъектов – (28±9 л/ч) (n=190). По-видимому, показатели фармакокинетики дротрекогина альфа (активированного) при дозе 24 мкг/кг/ч не различаются у малышей и взрослых, страдающих тяжелым сепсисом.


Показания




  • сепсис, сопровождающийся острой полиорганной недостаточностью, с повышенным риском смерти.

Режим дозирования


Зигрис следует вводить в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч, при всем этом продолжительность инфузии обязана составлять 96 ч. После прерывания инфузии, введение Зигриса следует возобновлять со скоростью 24 мкг/кг/ч. Увеличение дозы или болюсное введение Зигриса не рекомендуется.


Правила приготовления и введения продукта


При подготовке Зигриса к в/в введению следует использовать соответствующую асептическую технику. Следует рассчитать требуемую дозу и пронумеровать необходимое число флаконов Зигриса. Каждый флакон Зигриса содержит 5 мг или 20 мг продукта.


Флаконы содержат избыток Зигриса для обеспечения количества, указанного на этикетке. Содержимое флакона 5 мг следует развести в 2.5 мл стерильной воды для инъекций, а содержимое флакона 20 мг — в 10 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация продукта в полученном таким образом растворе составит примерно 2 мг/мл. Следует медленно добавлять воду для инъекций к содержимому флакона, не переворачивая и не встряхивая его, потом осторожно взболтать каждый флакон до тех пор, пока содержащийся в нем лиофилизат полностью не растворится. Полученный раствор Зигриса должен быть дополнительно разведен стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения. Следует медленно набрать соответствующее количество раствора Зигриса из флакона и добавить его в контейнер капельницы, содержащий 0.9% стерильный раствор натрия хлорида.


При добавлении Зигриса следует направлять струю раствора на стенку контейнера капельницы так, чтобы уменьшить взбалтывание раствора. Потом следует аккуратно перевернуть контейнер, чтобы гомогенизировать раствор. Нельзя транспортировать контейнер с капельницей с использованием механических систем доставки.


В связи с тем, что в состав Зигриса не входят антибактериальные консерванты, раствор для в/в введения следует готовить сразу в последствии разведения Зигриса во флаконе (флаконах). Если флаконы с разведенным Зигрисом не используются немедленно, их можно хранить при комнатной температуре от 15° до 30°С. Однако, эти флаконы должны быть использованы на протяжении в последствиидующих 3 ч. В/в введение должно быть завершено на протяжении 12 ч с момента приготовления в/в раствора.


Перед применением раствор следует тщательно осмотреть на предмет присутствия видимых взвешенных частиц и изменения окраски раствора. при употреблении насоса для в/в введения раствор Зигриса обычно разводится в 0.9% растворе натрия хлорида до концентрации от 100 мкг/мл до 200 мкг/мл. при употреблении шприцевого насоса для введения продукта раствор Зигриса обычно разводится стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций до концентрации от 100 мкг/мл до 1000 мкг/мл.


В случае, когда Зигрис вводится в низких концентрациях (менее 200 мкг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч), скорость инфузии в первые 15 мин обязана составлять в пределах 5 мл/ч. Зигрис следует вводить через отдельный в/в порт или через выделенный просвет многопросветного центрального катетера. Через этот же порт можно вводить только 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера д/и, декстрозу или смесь декстрозы и физиологического раствора. Раствор Зигриса следует беречь от воздействия больших температур и/или прямых солнечных лучей. Не было выявлено несовместимости между раствором Зигриса и стеклянными капельницами, также капельницами и шприцами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полиолефина.


Побочное действие




  • В отношении системы кроветворения: наиболее часто — кровотечение (3.5%), чаще всего развивающееся на стадии инфузии. Серьезные кровотечения (любые внутричерепные, угрожающие жизни или кровотечения, требовавшие переливания ≥3 упаковок эритроцитарной массы каждый день на протяжении 2 дней) встречались с частотой 2.4%.

У больных, получающих Зигрис для лечения тяжелого сепсиса, отмечается множество реакций, которые могут быть следствием тяжелого сепсиса и могут быть связаны или не связаны с лечением Зигрисом. В ходе клинических исследований не было выявлено других побочных реакций, обусловленных лечением Зигрисом, и не проявляющихся кровотечением.


Противопоказания




  • продолжающееся внутреннее кровотечение;


  • недавно перенесенный (на протяжении 3 предшествующих месяцев) геморрагический инсульт;


  • недавно перенесенная (на протяжении 2 предшествующих месяцев) внутричерепная операция или операция на спинном мозге, или тяжелая черепно-мозговая травма;


  • травма, сопровождающаяся повышенным риском развития угрожающих жизни кровотечений;


  • наличие эпидурального катетера;


  • внутричерепные опухоли/образования или признаки мозговой грыжи;


  • выявленная высокая восприимчивость к дротрекогину альфа (активированному) или другим веществам, входящим в состав продукта.

Беременность и лактация


Отсутствуют данные о возможном повреждающем действии Зигриса на плод при назначении продукта беременным женщинам и о влиянии продукта на репродуктивную функцию. Назначать Зигрис при беременности следует только при наличии четких показаний. Отсутствуют данные о возможности выведения Зигриса с грудным молоком или системном всасывании в последствии попадания продукта в ЖКТ. В связи с тем, что многие лекарственные продукты выводятся с грудным молоком, также с вероятностью побочных реакций со стороны вскармливаемого малыша, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения продукта, учитывая важность продолжения лечения данным продуктом для матери.


Применение при нарушениях функции печени


С особой осторожностью (в связи с повышенным риском развития кровотечений) следует назначать Зигрис при тяжелом хроническом заболевании печени.


Особые указания


С особой осторожностью (в связи с повышенным риском развития кровотечений) следует назначать Зигрис при сопутствующем лечении гепарином (≥15 единиц/кг/ч); при количестве тромбоцитов <30 000 x 106 /л (даже если число тромбоцитов увеличилось в последствии трансфузии); при протромбиновом времени-МНО >3.0; в последствии (на протяжении 6 недель) недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения; если на протяжении 3 дней перед назначением Зигриса проводилась тромболитическая терапия; при приеме на протяжении 7 предшествующих дней пероральных антикоагулянтов или ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, ацетилсалициловой кислоты в дозе >650 мг/сут или других антиагрегантов; при наличии в анамнезе (на протяжении 3 предшествующих месяцев) ишемического инсульта; при наличии внутричерепных сосудистых аномалий или аневризм, геморрагического диатеза; при тяжелом хроническом заболевании печени; при любых других состояниях, при которых высок риск развития кровотечений или могут возникнуть трудности остановки кровотечения, обусловленные его локализацией. Наиболее частым из серьезных побочных эффектов, отмечающихся при лечении Зигрисом, является кровотечение. Каждый пациент, которому предполагается назначение Зигриса, должен быть тщательно обследован, а ожидаемый эффект от лечения должен быть сопоставим с возможным риском применения продукта.


При возникновении клинически значимых кровотечений следует немедленно прекратить инфузию Зигриса. Продолжать использование других продуктов, влияющих на систему свертывания крови, следует, соблюдая особую осторожность. При достижении адекватных показателей гемостаза может быть рассмотрен вопрос о продолжении применения Зигриса. Лечение Зигрисом следует прекратить за 2 ч до хирургического вмешательства или других процедур, связанных с повышенным риском развития кровотечений.


При достижении адекватных показателей гемостаза введение Зигриса может быть начато спустя 12 ч в последствии объемных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено немедленно в последствии неосложненных менее инвазивных вмешательств.


У большинства больных с тяжелым сепсисом присутствует коагулопатия, которая обычно связана с увеличением активированного частичного тромбопластического времени (АЧТВ) и протромбинового времени (ПВ). Зигрис может увеличивать АЧТВ в различной степени. В связи с этим, значение АЧТВ не может использоваться для оценки выраженности коагулопатии в ходе инфузии Зигриса. На значения ПВ Зигрис оказывает минимальное влияние, поэтому величина ПВ может использоваться для оценки выраженности коагулопатии у данной категории больных. Как и при употреблении других белковых продуктов, при употреблении Зигриса существует вероятность потенциальной иммуногенности. Частота образования антител у больных, получавших Зигрис, не была достоверно определена в связи с тем, что восприимчивость методов анализа недостаточно высока для выявления всех случаев выработки антител. Зигрис не назначался повторно пациентам, страдающим тяжелым сепсисом. Не было выявлено различий в эффективности и безопасности применения продукта у больных пожилого возраста и больных более молодого возраста.


Использование в педиатрии


Безопасность и эффективность применения Зигриса у новорожденных (гестационный возраст 38 недель) и у малышей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные об эффективности Зигриса у взрослых больных с тяжелым сепсисом и повышенным риском смерти не могут быть экстраполированы на малышей с тяжелым сепсисом. В педиатрической практике оценка безопасности и эффективности Зигриса у больных, страдающих тяжелым сепсисом, не проводилась, в связи с этим рекомендации по дозированию продукта отсутствуют.


Передозировка


Симптомы: в большинстве случаев (пациенты получили дозу в 60 раз превышающую рекомендованную дозу), не отмечалось побочных реакций. В остальных случаях наблюдались известные побочные эффекты продукта и осложнения, связанные с сепсисом.


Лечение: немедленное прекращение инфузии продукта и установление тщательного контроля за возможными кровотечениями. Антидоты неизвестны.


Лекарственное взаимодействие


У больных, страдающих тяжелым сепсисом, изучение взаимодействия Зигриса с другими лекарственными продуктами не проводилось. Следует соблюдать осторожность при употреблении Зигриса в комбинации с другими лекарственными продуктами, оказывающими влияние на гемостаз. Сопутствующее применение гепарина в низких дозах с профилактической целью не влияло на безопасность применения Зигриса.


Условия и периоди хранения


Препарат следует хранить в недоступном для малышей месте, в холодильнике при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Период годности – 3 года. Хранить в защищенном от света месте в картонной пачке до момента использования.

Внимание!
Для использования лекарственного средства «Зигрис (Xigris)» следует получить подробнейшую и полную консультацию лечащего врача.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Зигрис (Xigris)».

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.