Зонегран описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: Зонегран

Действующее вещество

  Зонисамид* (Zonisamide*)

АТХ

N03AX15 Зонисамид

Фармакологическая группа

  • Противоэпилептическое средство [Противоэпилептические средства]

Состав

Капсулы1 капс.
активное вещество: 
зонисамид25 мг
 50 мг
 100 мг
вспомогательные вещества (25/50/100 мг): масло растительное гидрогенизированное — 0,75/1,5/3 мг; МКЦ — 49,06/98,12/196,25 мг; натрия лаурилсульфат — 0,19/0,38/0,75 мг 
оболочка капсулы: желатин — 36,895/46,575/74,239 мг; титана диоксид (Е171) — 1,105/1,353/1,613 мг; краситель железа оксид черный (Е172) — -/0,072/- мг; краситель «Красный очаровательный» (Е129) — -/-/0,147 мг; краситель «Солнечный закат» желтый (Е110) — -/-/0,002 мг; чернила 1014 Текпринт SW-9008*: шеллак — 36–40,5/36–40,5/36–40,5 мкг; пропиленгликоль — 4,5–10,5/4,5–10,5/4,5–10,5 мкг; калия гидрохлорид — 0,075–0,15/0,075–0,15/0,075–0,15 мкг; краситель железа оксид черный (Е172) — 36–42/36–42/36–42 мкг 
*теоретические количества, исходя из общего количества краски — 0,15 мг. 

Описание лекарственной формы

Капсулы, 25 мг: размер №4, с крышечкой и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием лекарства с цифровым указанием дозы «ZONEGRAN 25».

Капсулы, 50 мг: размер №3, с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием лекарства с цифровым указанием дозы «ZONEGRAN 50».

Капсулы, 100 мг: размер № 1, с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием лекарства с цифровым указанием дозы «ZONEGRAN 100».

Содержимое капсул: белый или белый с желтоватым оттенком порошок, свободный от видимых включений.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — противоэпилептическое.

Фармакодинамика

Зонисамид считается противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола, in vitro слабо угнетает карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.

Механизм действия

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, возможно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, уменьшает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также уменьшает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния ГАМК.

Фармакодинамические эффекты

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Клиническая эффективность

Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без. Эффективность зонисамида в режиме монотерапии у пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с генерализованными тонико-клоническими приступами без четкой очаговости была показана в двойном слепом, с параллельными группами исследовании, с участием 583 взрослых пациентов по установлению не меньшей эффективности терапии препаратом Зонегран® перед терапией карбамазепином пролонгированного действия, продолжавшемся до 24 мес в зависимости от ответа на лечение. Осуществлялось повышение дозировки до целевого значения 600 мг карбамазепина или 300 мг зонисамида. При наличии у пациентов приступов осуществлялось повышение до следующей дозировки, т.е. 800 мг карбамазепина или 400 мг зонисамида. Если приступы сохранялись, то дозу увеличивали максимально до 1200 мг для карбамазепина и до 500 мг для зонисамида. Пациенты, у которых приступы отсутствовали в течение 26 нед на фоне приема целевой дозировки, продолжали получать эту же дозу в течение еще 26 нед.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых. Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжавшихся до 24 нед. Эти исследования показали снижение медианы частоты появления парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300–500 мг 1 или 2 раза в день.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет. У детей (в возрасте 6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжительностью 24 нед при участии 207 пациентов. При 12-недельном использовании целевой дозировки наблюдалось снижение частоты приступов на 50% и более у 50% пациентов, получавших зонисамид, и 31% пациентов, получавших плацебо.

Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали: ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления и особенно снижение массы тела могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также могут приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии лекарства на рост и развитие ребенка.

Фармакокинетика

Всасывание

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, Cmax в плазме достигается в течение 2–5 ч после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна — абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения Cmax в плазме крови.

Величина AUC и Cmax зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозировки (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100–400 мг 1 раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышало предполагавшееся, исходя из принятой дозировки, вероятно в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько бóльшая аккумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом лекарства.

Распределение

Зонисамид связывается с белками плазмы на 40–50%, согласно результатам исследований in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенного влияния на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся Vd у взрослых составляет 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 — при высоких концентрациях.

Метаболизм

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма — расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование.

Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм отсутствуют.

Выведение

Клиренс зонисамида после достижения Css достигает 0,70 л/ч, конечный T1/2 — около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). T1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозировки, ни от длительности терапии. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15–30 % принятой дозировки выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что зачастую происходит где-то через 8 нед. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, в основном, достигаются более низкие Css в сыворотке, однако эти различия незначительны. Возраст (≥12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении Css лекарства. Необходимость снижения дозировки при употреблении каких-либо противоэпилептических препаратов (ПЭП), в т.ч. индукторов изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики

Зонисамид уменьшает среднюю частоту приступов за 28-дневный период и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Использование в особых группах пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин) (см. «Способ применения и дозировки»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.

Пациенты приклонного возраста. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов.

Пациенты детского возраста (5–18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе 1, 7 или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела).

Показания препарата Зонегран®

монотерапия у пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;

в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или к сульфонамидам;

пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (данных по безопасности и эффективности лекарства для данной категории пациентов недостаточно);

беременность и период грудного вскармливания (данных по безопасности лекарства для данной категории пациентов недостаточно (см. «Использование при беременности и кормлении грудью»);

детский возраст до 6 лет (данных по безопасности и эффективности лекарства для данной категории пациентов недостаточно).

одновременное использование у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид.

С осторожностью

пациенты приклонного возраста (нужно проявлять осторожность при назначении лекарства из-за ограниченности имеющегося опыта;

пациенты с почечной недостаточностью (вследствие ограниченного клинического опыта, может потребоваться более медленный подбор дозировки лекарства — см. «Способ применения и дозировки»);

пациенты с высоким риском развития нефролитиаза (см. «Особые указания»);

пациенты с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (вследствие ограниченного клинического опыта, может потребоваться более медленный подбор дозировки лекарства — см. «Способ применения и дозировки»);

одновременное использование у взрослых с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие);

одновременное использование у взрослых с пирогенными ЛС, включая ингибиторы карбоангидразы и ЛС с антихолинергическим действием;

начало лечения, его отмена или изменение дозировки зонисамида при одновременном использовании с субстратами Р-гликопротеина (в частности, дигоксин, хинидин);

пациенты с массой тела <20 кг (клинический опыт применения ограничен).

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции на стадии терапии препаратом Зонегран® и в течении 1 мес после его отмены.

Нет достаточных данных о использовании лекарства Зонегран® у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск появления которой у людей неизвестен.

Зонегран® не следует использовать на стадии беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества, по мнению врача, преобладают над возможным риском для плода. Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии. В случае назначения лекарства Зонегран® предлогается тщательное наблюдение.

Риск появления врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают противоэпилептические препараты, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития ССС и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными лекарствами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.

Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям, как для матери, так и для ребенка.

Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или об отмене лекарства у кормящих матерей. Вследствие длительного периода полувыведения, грудное вскармливание может быть возобновлено не раньше чем через месяц после отмены лекарства.

Побочные действия

Побочные реакции на фоне приема лекарства Зонегран®, выявленные в ходе клинических исследований (более чем на 1200 пациентов, 400 из которых получали Зонегран® в течении не менее 1 года) и постмаркетинговых наблюдений (в Японии с 1989 г, в США с 2000 г.) приведены в таблице.

Зонегран® содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т. ч. апластической анемии, в очень нечастых случаях приводящей к летальному исходу (см. «Особые указания»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.

Частота появления определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10); нечасто (≥1/1000 <1/100) и очень редко (<1/10000, включая отдельные отчеты).

Таблица 4

Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений

Системы органовЧастота
Очень частоЧастоНечастоОчень редко
Инфекционные и паразитарные заболевания  Пневмония, урогенитальные инфекции  
В отношении крови и лимфатической системы Экхимоз Агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения
В отношении  иммунной системы  Реакции гиперчувствительности Синдром гиперчувствительности к препарату, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами
Нарушения обмена веществ и питанияАнорексия* ГипокалиемияМетаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз
Нарушения психикиВозбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессияАффективная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройстваГнев, агрессия, суицидальные мысли и попыткиГаллюцинации
В отношении нервной системыАтаксия, головокружение, снижение памяти, сонливостьБрадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, треморСудорогиАмнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус
В отношении органа зренияДиплопия   
В отношении дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения   Одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, гиперчувствительный пневмонит
В отношении ЖКТ Боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнотаРвотаПанкреатит
В отношении печени и желчевыводящих путей  Холецистит, холелитиазГепатоцеллюлярные повреждения
В отношении кожи и подкожных тканей Сыпь, зуд, алопеция Ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
В отношении мышечно-скелетной и соединительной ткани    Рабдомиолиз
В отношении почек и мочевыводящих путей НефролитиазУролитиазГидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи
Общие расстройства и нарушения в месте введения Повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек  
Лабораторные и инструментальные данныеСнижение уровня бикарбонатовСнижение веса Повышение уровня КФК, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показателей функции печени
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций   Тепловой удар

Описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших Зонегран® (SUDEP).

Таблица 5

Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения

Системы органовЧастота
Очень частоЧастоНечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания  Урогенитальные инфекции, пневмония
В отношении крови и лимфатической системы  Лейкопения, тромбоцитопения
Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетитаГипокалиемия
Нарушения психики Возбуждение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожностьСпутанность сознания, острый психоз, агрессивность, суицидальные мысли, галлюцинации
В отношении нервной системы Атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезииНистагм, нарушение речи, тремор, судороги
В отношении органа зрения Диплопия 
В отношении дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения  Нарушение дыхания
В отношении ЖКТ Запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвотаБоль в животе
В отношении печени и желчевыводящих путей  Острый холецистит
В отношении кожи и подкожных тканей Сыпь,Зуд, экхимоз
Общие расстройства и нарушения в месте введения Повышенная утомляемость, повышение температуры тела, раздражительность 
Лабораторные и инструментальные данныеСнижение уровня бикарбонатовСнижение веса, повышение уровня КФК, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТНарушение анализа мочи

Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов

Пациенты приклонного возраста. Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов приклонного возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами.

Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии препаратом Зонегран® у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакция лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.

Пациенты детского возраста. Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности лекарства у взрослых. Из 465 пациентов, включенных в базу данных по безопасности у детей (в т.ч. 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования) летальный исход наступил у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса, из которых один был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 мес) у пациента с низкой массой тела, с последующей отменой лекарства; в 1 случае в результате ЧМТ/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 случай ЧМТ). В общей сложности из 70,4% пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, на стадии терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана — 188 дней).

В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 в возрасте от 6 до 11 лет и 237 в возрасте от 12 до 16 лет, у которых средняя длительность приема лекарства составляла где-то 12 мес), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижения потоотделения, нарушение биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки по сравнению со взрослыми пациентами (особенно у лиц младше 12 лет).

С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7% (см. «Особые указания»). В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших на стадии пострегистрационного применения ЛС. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска ЛС. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций.

Взаимодействие

Ферменты системы цитохрома Р450

Изучение влияния лекарства Зонегран® in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показали отсутствие значимого влияния (<25%) на активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови в 2 раза и более превышающих терапевтические.

Маловероятно, что Зонегран® будет влиять на фармакокинетику других ЛС через механизмы, связанные с цитохромом P450, это продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциально возможное воздействие лекарства Зонегран® на воздействие других ЛС

Другие ПЭП

У пациентов с эпилепсией длительный прием лекарства Зонегран® не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

Ингибиторы карбоангидразы

Надлежит соблюдать осторожность при совместном назначении лекарства Зонегран® с ингибиторами карбоангидразы (в частности топираматом и ацетазоламидом), т.к. их совместное использование может повысить степень тяжести метаболического ацидоза, а также риск образования камней в почках (см. «Особые указания»).

Пероральные контрацептивы

Прием лекарства Зонегран® и комбинированных пероральных контрацептивов в рекомендованных дозах не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона.

Субстраты P-гликопротеина

Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид считается слабым ингибитором P-гликопротеина (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) — 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая способность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются субстратами P-гликопротеина. Предлогается с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают ЛС, являющиеся субстратами P-гликопротеина (в частности дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное воздействие других ЛС на воздействие лекарства Зонегран®

При одновременном использовании с ламотриджином не выявлено значимое воздействие на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении лекарства Зонегран® с ЛС, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать воздействие на фармакокинетику зонисамида:

Индукторы ферментов: концентрация зонисамида в крови снижается при одновременном приеме ЛС, повышающих активность цитохрома CYP3A4 (в частности фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран® присоединяется к уже получаемой терапии, но клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении ЛС, индицирующих CYP3A4 (может потребоваться коррекция дозировки лекарства Зонегран®). Рифампицин считается мощным индуктором CYP3A4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран®, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу лекарства Зонегран®.

Ингибиторы ферментов: клинические данные не показали значимого влияния ингибиторов CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимого воздействия на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами (изменение режима дозирования лекарства Зонегран® при сочетанном приеме с ингибиторами CYP3A4 не требуется).

Пациенты детского возраста. Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

Взрослые пациенты

Зонегран® может назначаться взрослым в виде монотерапии, и в роли дополнения к уже назначенному лечению. Дозировка лекарства подбирается с учетом лечебного эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. Некоторые пациенты, например те, которые не принимают препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4, могут реагировать на меньшие дозировки.

Таблица 1

Рекомендованный режим повышения дозировки и величина поддерживающих доз у взрослых

Схема лечения

Подбор дозировки

Поддерживающая дозировка

Монотерапия

Неделя 1–2-я

Неделя 3–4-я

Неделя 5–6-я

взрослые с впервые диагностированной эпилепсией

100 мг/сут (однократный прием)200 мг/сут (однократный прием)300 мг/сут (однократный прием)300 мг/сут (однократный прием). Если требуются более высокие дозировки: увеличение на 100 мг с 2-недельным интервалом до максимальной рекомендованной дозировки 500 мг

Дополнительная терапия

Неделя 1-яНеделя 2-яНеделя 3–5-яот 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема)
— пациенты, принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4;50 мг/сут (в 2 приема)100 мг/сут (в 2 приема)увеличение на 100 мг с недельными интервалами
— пациенты, не принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 или пациенты с почечной или печеночной недостаточностьюНеделя 1–2-яНеделя 3–4-яНеделя 5–10-яот 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема), некоторые пациенты могут реагировать на более низкие дозировки
50 мг/сут (в 2 приема)100 мг/сут (в 2 приема)увеличение не более чем на 100 мг с 2-недельными интервалами

Отмена

Отмену лекарства Зонегран® производят постепенно путем снижения дозировки на 100 мг в неделю при одновременной коррекции дозировки других совместно принимаемых ПЭП (при необходимости — см. «Особые указания»).

Подростки и дети с 6 лет

Зонегран® может назначаться детям с 6 лет в роли дополнения к уже назначенному лечению. Дозировка лекарства подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения дозировки и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. Некоторые пациенты, например те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозировки.

Надлежит обращать внимание детей и их родителей или лиц, осуществляющих уход на особые указания для пациента по мерам предотвращения теплового удара (см. «Особые указания»).

Таблица 2

Рекомендованный режим повышения дозировки и величина поддерживающих доз у детей с 6 лет

Схема леченияПодбор дозировкиПоддерживающая дозировка
Дополнительная терапияНеделя 1-яНеделя 2–8-яПациенты с массой тела от 20 до 55 кг*Пациенты с массой тела более 55 кг
— пациенты, принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4;1 мг/кг /сут (однократно)увеличение на 1 мг/кг с недельными интерваламиот 6 до 8 мг/кг/сут (однократно)от 300 до 500 мг/сут (однократно)
— пациенты, не принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4Неделя 1–2-яНеделя 3-я и далееот 6 до 8 мг/кг/сут (однократно)от 300 до 500 мг/сут (однократно)
1 мг/кг/сут (однократно)увеличение на 1 мг/кг с 2-недельными интервалами

* Для обеспечения сохранения поддерживающей дозировки, нужно контролировать массу тела ребенка и изменять дозу по мере изменения массы тела до достижения 55 кг. Дозовый режим составляет 6–8 мг/кг/сут до максимальной суточной дозировки 500 мг.

Безопасность и эффективность лекарства Зонегран® у детей в возрасте младше 6 лет или детей с массой тела менее 20 кг не установлены.

В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим у детей в возрасте 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность.

Отмена

Отмену лекарства Зонегран® производят постепенно путем снижения дозировки на 2 мг/кг/нед (в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3).

Таблица 3

Рекомендованная схема снижения дозировки у детей с 6 лет

Масса телаСнижение дозировки с недельными интервалами на*:
20–28 кгот 25 до 50 мг/сут
29–41 кгот 50 до 75 мг/сут
42–55 кг100 мг/сут
более 55 кг100 мг/сут

* при однократном приеме.

Использование у пациентов приклонного возраста

Нужно проявлять осторожность при назначении лекарства из-за ограниченности имеющегося опыта. следует учитывать профиль безопасности лекарства (см. «Побочное воздействие»).

Использование у пациентов с почечной недостаточностью. Нужно проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта — может потребоваться более медленный подбор дозировки лекарства. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность, или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).

Использование у пациентов с печеночной недостаточностью

Использование лекарства у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Использование у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не предлогается. Нужно проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести — может потребоваться более медленный подбор дозировки лекарства.

Передозировка

Симптомы: отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки препаратом Зонегран® у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях, передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препаратом Зонегран® и клоназепамом. У пациента с передозировкой данными лекарствами развились кома и угнетение дыхания. Но через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки препаратом Зонегран® не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный T1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ уменьшает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в роли средства лечения передозировки.

Особые указания

Кожные высыпания

При терапии препаратом Зонегран® сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Предлогается отмена лекарства Зонегран® у пациентов, у которых появились кожные высыпания и которые невозможно объяснить иными причинами. Все пациенты с появлением высыпаний на коже на стадии приема лекарства Зонегран® должны находиться под тщательным наблюдением, особенно пациенты с одновременным назначением других противоэпилептических средств, которые сами способны вызывать кожные высыпания.

Синдром отмены

Отмену лекарства Зонегран® производят путем постепенного снижения дозировки во избежание появления эпилептических приступов. Недостаточно данных об отмене одновременно применяемых противоэпилептических препаратов после достижения контроля над приступами при употреблении лекарства Зонегран® в рамках вспомогательной терапии для перехода к монотерапии препаратом Зонегран®. Поэтому отмена сопутствующего противоэпилептического лечения должна проводиться с осторожностью.

Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы

Зонегран® содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т.ч. апластической анемии, в очень нечастых случаях приводящей к летальному исходу.

Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии панцитопении и лейкоцитоза. Информации для оценки вероятной взаимосвязи этих явлений с величиной принимаемой дозировки лекарства Зонегран® и продолжительностью лечения недостаточно.

Суицидальное мышление и поведение

Развитие суицидального мышления и поведения вероятно у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по ряду показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличенный риск появления суицидальных мыслей и поведения.

Механизм этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска формирования суицидального поведения и на фоне приема лекарства Зонегран®.

Нужно наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, вероятно увеличение риска образования камней в почках и появления таких признаков и симптомов, как почечная колика, боль в почках или боль в боку.

Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска нефролитиаза включают предшествующее образование камней в почках, а также нефролитиаз и гиперкальциурию в семейном анамнезе. Ни один из этих факторов риска не считается достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, риск может быть повышен у пациентов, принимающих другие препараты, провоцирующие развитие мочекаменной болезни. Повышение потребления жидкости и форсированный диурез помогает понизить риск образования камней, в т.ч. и у пациентов с предрасположенностью к этому.

Метаболический ацидоз

Формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза без анионного разрыва (снижение уровня бикарбонатов при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией препаратом Зонегран®. Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу, и вероятно на любой стадии терапии, хотя чаще отмечается на ранних этапах лечения. Подобные нарушения отмечались как в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований, так и в постмаркетинговый период. Снижение уровня бикарбонатов выражено зачастую незначительно (среднее значение составляет где-то 3,5 мЭкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в нечастых случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (в частности, заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, проводимые хирургические вмешательства, диета, способствующая образованию кетонных тел, ряд лекарственных препаратов) могут способствовать усилению влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.

Риск появления и тяжесть метаболического ацидоза увеличиваются у молодых пациентов. В случае появления признаков или симптомов метаболического ацидоза предлогается оценить содержание бикарбонатов в сыворотке. Если развившийся метаболический ацидоз не протекает, следует рассмотреть возможность снижения дозировки или полного прекращения приема лекарства Зонегран® (с постепенным снижением дозировки), т.к. вероятно развитие остеопении. Если принято решение продолжить терапию при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения алкалоидов.

Нужно проявлять осторожность при назначении одновременно с ингибиторами карбоангидразы (в частности топирамат и ацетазоламид), т.к. недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. «Взаимодействие»).

Тепловой удар

Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафиксированы как правило у пациентов до 18 лет. В ряде случаев возникал тепловой удар, требовавший стационарного лечения. Большинство случаев происходило в условиях высокой температуры окружающей среды. Пациенты и/или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать адекватную гидратацию организма и избегать воздействия повышенных температур. Нужно соблюдать осторожность при назначении лекарства Зонегран® одновременно с лекарствами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и холиноблокаторы.

Панкреатит

При развитии у пациентов признаков панкреатита на фоне приема лекарства Зонегран® нужен мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита при отсутствии других очевидных причин, предлогается отмена лекарства Зонегран® и назначение соответствующего лечения.

Рабдомиолиз

При развитии у пациентов, принимающих Зонегран®, сильных мышечных болей и/или слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой, требуется оценка содержания маркеров повреждения мышц, включая уровень КФК и альдолазы. При их повышении, в отсутствие других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ предлогается отмена лекарства Зонегран® и назначение соответствующего лечения.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции на стадии терапии препаратом Зонегран® и в течении 1 мес после его отмены (см. «Использование при беременности и кормлении грудью»).

Снижение массы тела

Зонегран® может вызывать снижение массы тела, поэтому на стадии терапии пациентов с пониженной массой тела или при ее снижении нужно назначение пищевых добавок и усиленного питания. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены лекарства Зонегран®. Снижение массы тела у детей может быть более выраженным.

Пациенты детского возраста

Вышеуказанные меры предосторожности применимы к детям и подросткам. Ниже указаны меры предосторожности, на которые следует обратить особое внимание.

Тепловой удар и дегидратация

Профилактика перегревания и дегидратации у детей. Зонегран® может вызывать снижение потоотделения и приводить к перегреванию, а при отсутствии соответствующей помощи у ребенка может произойти поражение головного мозга и летальный исход. Дети подвержены высокому риску, особенно в жаркую погоду.

Если ребенок принимает препарат Зонегран®: следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду; следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду; следует повысить употребление воды; не следует использовать следующие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).

При возникновении какого-либо из ниже перечисленных симптомов, следует срочно обратиться за медицинской помощью: ощущение сильного жара от кожи при незначительном потоотделении или при его отсутствии, или при возникновении у ребенка спутанности сознания, мышечных спазмов или при учащении сердцебиения или дыхания у ребенка. Нужно поместить ребенка в прохладное затененное место; смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее; дать ребенку выпить прохладной воды.

Сообщалось о случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела, главным образом у детей. В некоторых случаях возникал тепловой удар, требующий госпитализации. В ряде случаев сообщалось о тепловом ударе с летальным исходом. В большинстве случаев явление возникало при теплой погоде. следует предупредить пациента и лиц, осуществляющих уход за ними о вероятной серьезности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые нужно предпринять в случае появления каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, нужно предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости и избегания чрезмерных физических нагрузок, в зависимости от состояния пациента. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела, следует рассмотреть вопрос об отмене лекарства Зонегран®.

Препарат Зонегран® не следует использовать у детей, одновременно получающих другие ЛС, при употреблении которых у пациентов возникает предрасположенность к появлению нарушений, связанных с воздействием избыточного тепла; сюда относятся ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергическим действием.

Снижение массы тела

Описывались случаи снижения массы тела, которые приводили к ухудшению общего состояния и прекращению применения противоэпилептического лекарства, приводящие к летальному исходу. Использование лекарства Зонегран® не предлогается у детей с пониженной массой тела или у детей с плохим аппетитом.

Частота снижения массы тела одинакова в различных возрастных группах, несмотря на то, учитывая возможную серьезность снижения массы тела у детей, у этой группы пациентов нужно контролировать массу тела. При задержке прибавки массы тела у пациента, исходя из карт физического развития, предлогается пересмотреть рацион питания или повысить количество принимаемой пищи, в противном случае следует прекратить использование лекарства Зонегран®.

В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим при лечении детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Воздействие длительного сохранения низкой массы тела на рост и развитие у детей неизвестны.

Метаболический ацидоз

Риск ацидоза, связанного с применением зонисамида, у детей и подростков может быть выше и носить более тяжелый характер. У этой группы пациентов нужно осуществлять соответствующее наблюдение и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке. Долговременное воздействие низких уровней бикарбонатов на рост и развитие неизвестно.

Препарат Зонегран® не следует использовать у детей одновременно с иными ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид.

Нефролитиаз

У детей сообщалось о появлении камней в почках. У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, вероятно увеличение риска образования камней в почках и появления связанных признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Мочекаменная болезнь может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска мочекаменной болезни включают предшествующее образование камней в почках и наследственную предрасположенность к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска не считается достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.

Увеличение потребления жидкости и форсированный диурез могут понизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача может проводиться ультразвуковое обследование почек. В случае обнаружения камней в почках препарат Зонегран® следует отменить.

Нарушение функции печени

У детей и подростков наблюдалось повышение показателей функции печени и желчевыводящих путей, таких как АЛТ, АСТ, ГГТ и билирубин, однако каких-либо явных закономерностей для значений, превышающих ВГН, установлено не было.

Несмотря на то, при подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени, следует оценить функцию печени и решить вопрос об отмене лекарства Зонегран®.

Когнитивные функции

Нарушение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением ПЭП.

В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков, доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.

Вспомогательные вещества

В состав лекарства Зонегран® дозировкой 100 мг входят красители «Солнечный закат желтый» (Е110) и «красный очаровательный» (Е129), которые могут вызывать аллергические реакции.

Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Специальные исследования влияния лекарства на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Зонегран® может вызвать (особенно в начале терапии или при увеличении дозировки) сонливость и затруднения концентрации внимания, в связи с чем, на стадии терапии нужно соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг. По 14 капс. в блистере из ПВХ/ПВДХ/фольги алюминиевой. По 1 блистеру (для дозы 25 мг), 2 блистера (для дозы 50 мг) или 4 блистера (для дозы 100 мг) помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя защитными прозрачными стикерами; на среднюю часть каждого стикера нанесен рисунок в виде голографического логотипа компании-держателя РУ.

Производитель

Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Соединенное королевство.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Эйсай Юроп Лимитед, Соединенное Королевство.

Организация, уполномоченная принимать претензии на территории РФ: ООО «Эйсай» 121099, Москва, Новинский бульв., 8.

Тел.: +7 (495) 580-70-26; факс: +7 (495) 580-70-28.

e-mail: info_russia@eisai.net.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Зонегран®

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Зонегран®

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.