ЗОТЕОН ПОДХАЙЛЕР, Novartis Pharma описание и инструкция по применению препарата.

Название препарата: ЗОТЕОН ПОДХАЙЛЕР, Novartis Pharma

Фармакологические свойства

тобрамицин — аминогликозидный антибиотик, продуцируемый микроорганизмами Streptomyces tenebrarius. Воздействует как правило путем угнетения синтеза белков микроорганизма, что приводит к изменению проницаемости его клеточных мембран, прогрессирующему разрушению клеточной оболочки и конечной гибели бактерий. Он оказывает бактерицидное воздействие в концентрациях, равных или незначительно превышающих ингибирующую концентрацию.
Фармакодинамика. В ходе плацебо-контролируемого исследования и исследования с активным препаратом наблюдалась тенденция к восстановлению плотности культуры Pseudomonas aeruginosa через 28 дней периода без лечения, что было обратимо через следующие 28 дней периода лечения.
Предел чувствительности микроорганизмов к тобрамицину для парентерального применения не совпадает с таковой при ингаляционном. Слизь при кистозном фиброзе демонстрирует ингибирующее воздействие на местную биологическую активность ингаляционных аминогликозидных средств. Это делает необходимым условие, чтобы концентрации тобрамицина в слизи после ингаляции были где-то в десять раз выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) или еще выше для подавления P. aeruginosa.
Клиническая значимость изменения показателей МИК для P. aeruginosa при лечении пациентов с кистозным фиброзом точно не определена. Клинические исследования с применением ингаляционного тобрамицина показали, что уменьшение чувствительности in vitro не обязательно влияет на клиническую пользу для пациента.
Фармакокинетика
Абсорбция.
Ожидается, что системное воздействие тобрамицина после ингаляции лекарства Зотеон Подхайлер будет происходить как правило из доли лекарственного средства, которая ингалируется, поскольку тобрамицин не всасывается в значительном количестве при пероральном использовании.
Концентрации в плазме крови: после ингаляции однократной дозировки 112 мг (4 капсулы по 28 мг) лекарства Зотеон Подхайлер у пациентов с кистозным фиброзом Cmax тобрамицина составляла 1,02±0,53 мкг/мл (среднее ± SD), медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) составляла 1 ч. Для сравнения, после ингаляции однократной дозировки Зотеон р-ра для небулайзерной терапии 300 мг/5 мл Cmax составляла 1,04±0,58 мкг/мл, а медиана Tmax — 1 ч. Степень системной экспозиции (AUC) также была аналогичной для дозировки Зотеон Подхайлер 112 мг и дозировки Зотеон р-ра для небулайзерной терапии 300 мг. В конце 4-недельного цикла дозирования Зотеон Подхайлер (112 мг 2 раза в сутки) Cmax тобрамицина в плазме крови через 1 ч после приема дозировки составляла 1,99±0,59 мкг/мл.
Концентрация в мокроте: после ингаляции однократной дозировки 112 мг (4 капсулы по 28 мг) Зотеон Подхайлер у пациентов с кистозным фиброзом показатель Cmax тобрамицина в мокроте составил 1047±1080 мкг/мл (среднее ± SD). Для сравнения, после ингаляции однократной дозировки Зотеон р-ра для небулайзерной терапии 300 мг/5 мл показатель Cmax в мокроте составил 737,3±1028,4 мкг/мл. Изменчивость в фармакокинетических показателях была выше в мокроте, чем в плазме крови.
Распределение. По оценкам популяционного фармакокинетического анализа для лекарства Зотеон Подхайлер у пациентов с кистозным фиброзом ожидаемый объем распределения тобрамицина в центральном компартменте составляет 84,1 л для типичного пациента с кистозным фиброзом. Поскольку показано, что объем изменяется в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) и функции легких (выраженной показателем объема форсированного выдоха (ОФВ1) в % от прогнозируемого значения), моделирование показало, что изменения ИМТ или функции легких не влияют на максимальные (Cmax) и минимальные (Ctrough) концентрации тобрамицина.
Тобрамицин не метаболизируется и как правило выводится в неизмененном виде с мочой.
Элиминация. Тобрамицин элиминируется из системного кровотока как правило с помощью клубочковой фильтрации соединения в неизмененном виде. Ожидаемый Т½ тобрамицина из плазмы крови после ингаляции однократной дозировки лекарства Зотеон Подхайлер 112 мг составлял 3 ч у пациентов с кистозным фиброзом и сопоставим с таковым после ингаляции лекарства Зотеон р-р для небулайзерной терапии.
По расчетам методом популяционного фармакокинетического анализа при употреблении лекарства Зотеон Подхайлер у пациентов с кистозным фиброзом в возрасте 6–66 лет ожидаемый клиренс тобрамицина из плазмы крови составил 14 л/ч. Этот анализ не показал фармакокинетических различий в зависимости от пола или возраста.

Состав и форма выпуска

пор. д/инг., капс. тверд. 28 мг блистер, с 2 ингал., № 224

 Тобрамицин28 мг

№ UA/12920/01/01 от 18.05.2013 до 18.05.2018

Показания

длительное лечение хронической инфекции легких, вызванной бактерией P. aeruginosa, у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет с муковисцидозом (кистозным фиброзом).

Применение

дозировка лекарства Зотеон Подхайлер одинакова для всех пациентов независимо от возраста или массы тела. Рекомендуемая дозировка составляет 4 капсулы в сутки в 2 приема в течение 28 дней. Зотеон Подхайлер используется последовательными циклами: по 28 дней терапии с интервалом 28 дней без лечения. 2 дозировки (по 4 капсулы каждая) нужно ингалировать с максимально возможным интервалом 12 ч, однако не менее 6 ч.
В случае пропуска дозировки не менее чем за 6 ч до применения следующей дозировки пациенту нужно принять дозу лекарства как возможно скорее. В противном случае больному следует дождаться срока применения следующей дозировки, однако не ингалировать больше капсул, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Терапию должен назначать врач с опытом лечения кистозного фиброза. Использование лекарства Зотеон Подхайлер должно продолжаться циклически в течение срока, пока врач считает, что включение его в схему лечения приносит клиническую пользу пациенту. Если очевидно клиническое ухудшение состояния легких, следует рассмотреть способность дополнительной терапии средствами, активными относительно P. aeruginosa.
Особые группы пациентов
Пациенты приклонного возраста (старше 65 лет). Данных для подтверждения целесообразности коррекции дозировки для данной группы пациентов недостаточно.
Пациенты с нарушением функции почек. Тобрамицин как правило выводится в неизмененном виде с мочой, поэтому функция почек влияет на его экспозицию. Пациенты с показателем креатинина плазмы крови 2 мг/дл или выше и содержанием азота мочевины в крови (BUN) 40 мг/дл или выше не были включены в клинические исследования. Данных для подтверждения целесообразности коррекции дозировки лекарства Зотеон Подхайлер нет.
Пациенты с нарушением функции печени. Исследования с участием пациентов с печеночной дисфункцией не проводились. Поскольку тобрамицин не метаболизируется, влияния печеночной дисфункции на экспозицию тобрамицина не ожидается.
Пациенты после трансплантации органов. Соответствующие данные относительно применения лекарства Зотеон Подхайлер у пациентов после трансплантации органов отсутствуют.
Дети. Исследования с участием пациентов в возрасте до 6 лет не проводились, поэтому препарат не используют у этой группы пациентов.
Способ применения
Зотеон Подхайлер используют путем оральной ингаляции с помощью ингалятора Подхайлер. Это лекарственное средство запрещено использовать никаким другим путем или с использованием другого ингалятора.
Капсулы Зотеон Подхайлер запрещено глотать.
Если пациенты используют несколько различных ингаляционных лекарственных средств и физиотерапию грудной клетки, предлогается назначать препарат Зотеон Подхайлер последним. Инструкция по применению приведена ниже.
1. Вымыть и полностью высушить руки.
2. Непосредственно перед применением достать устройство Подхайлер из контейнера, держа за основу и откручивая крышку контейнера в направлении против часовой стрелки. Отложить крышку контейнера. Поверхностно осмотреть устройство, чтобы убедиться в его невредимости и незагрязненности, затем поставить в основу контейнера.
3. Держа корпус устройства, открутить и снять мундштук с корпуса. Положить мундштук на чистую сухую поверхность.
4. Отделить утренние и вечерние дозировки из упаковки для капсул.
5. Раскрыть упаковку для капсул, чтобы вытащить одну капсулу Зотеон Подхайлер.
6. Срочно вставить капсулу непосредственно в камеру устройства. Поставить мундштук и закрутить его плотно до конца. Не перекручивать.
7. Чтобы проколоть капсулу, держать устройство мундштуком вниз, сильно нажать пальцем на кнопку до прекращения ее хода, затем отпустить кнопку. Препарат готов для ингаляции.
8. Сделать глубокий выдох.
9. Взять устройство мундштуком к себе. Плотно обхватить губами мундштук. Вдохнуть глубоко порошок одной длительной ингаляцией.
10. Извлечь ингалятор из полости рта и задержать дыхание где-то на 5 с, затем сделать обычный выдох.
11. Через несколько обычных вдохов и выдохов выполнить повторную ингаляцию из этой же капсулы, повторяя пункты 8–10.
12. Открутить мундштук и извлечь капсулу из камеры.
13. Проверить использованную капсулу. Она должна быть проколотой и пустой.

  • Если капсула проколота, однако в ней все еще находится некоторое количество порошка, установить ее обратно в камеру проколотой стороной, закрутить мундштук и сделать еще две ингаляции из капсулы (повторить пункт 6, затем пункты 8–12). Повторно проверить капсулу.
  • Если капсула не проколота, поместить ее обратно в камеру, закрутить мундштук, сильно нажать на кнопку до прекращения ее хода и выполнить еще две ингаляции из капсулы (повторить пункты 6–12). После этого, если капсула остается полной и не проколота, заменить ингалятор дополнительным и попробовать снова (повторить пункты 2, 3 и 6–12).

14. Утилизировать пустую капсулу.
15. Повторить действия для 3 капсул оставшейся дозировки, начиная с пункта 5.
16. Закрутить мундштук плотно до упора. После ингаляции всей дозировки (4 капсулы) вытереть мундштук чистой сухой тканью.
17. Установить ингалятор в контейнер для хранения и плотно закрыть. Ингалятор мыть водой запрещено.
Особые меры предосторожности при утилизации или другом обращении с препаратом. Каждая коробка, предназначенная на 1 нед, содержит 7 блистерных стрипов (что соответствует 7 дням недели), 1 блистерный стрип содержит 8 капсул (что соответствует суточной дозе: 4 капсулы для применения утром и 4 капсулы для применения вечером).
Капсулы Зотеон Подхайлер следует всегда хранить в блистерном стрипе (упаковка для капсул) и извлекать из него непосредственно перед применением. Каждое устройство Подхайлер и его контейнер используют в течение 7 дней и затем утилизируют или заменяют.
Если препарат не используется, хранить устройство Подхайлер нужно в герметично закрытом контейнере.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу (тобрамицину) и любому аминогликозидному средству или любому из вспомогательных веществ.

Побочные эффекты

подавляющее большинство нежелательных реакций, о возникновении которых сообщали при употреблении лекарства Зотеон Подхайлер, было легкой или умеренной степени, тяжесть их проявления не отличалась между циклами или между целыми периодами исследования и применения терапии. При оценке частоты появления разных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.
В отношении нервной системы: очень часто — головная боль.
В отношении сосудов: очень часто — кровохарканье; часто — носовое кровотечение.
Бронхолегочные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто — диспноэ, легочные расстройства, дисфония, продуктивный кашель, кашель; часто — свистящее дыхание, уменьшение ОФВ, уменьшение показателей функции внешнего дыхания, инфекция верхних дыхательных путей, хрипы, дискомфорт в области грудной клетки, заложенность носа; очень редко — бронхоспазм.
Кровь и лимфатическая система: часто — повышение уровня глюкозы в крови.
Орган слуха: очень редко — потеря слуха от легкой до умеренной степени или прогрессирующая потеря слуха и тиннит, ототоксичность.
В отношении пищеварительного тракта: очень часто — орофарингеальная боль; часто — рвота, диарея, раздражение в горле, тошнота, дисгевзия.
В отношении кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь.
В отношении костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — костно-мышечная боль в области грудной клетки.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка.

Особые указания

ототоксичность
при употреблении аминогликозидных средств парентерально сообщалось о развитии ототоксичности, которая проявлялась в виде токсического действия как на слуховой (потеря слуха), так и на вестибулярный аппарат. Вестибулярная токсичность может проявляться в виде вертиго, атаксии или головокружения. Шум в ушах может быть сигнальным симптомом ототоксичности, таким образом, его появление служит предостережением при употреблении этого лекарства.
Надлежит соблюдать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств. В ходе клинических исследований с применением лекарства Зотеон Подхайлер пациенты сообщали о потере слуха и возникновении шума в ушах. Нужно осторожно назначать препарат пациентам с известной или подозреваемой дисфункцией слухового или вестибулярного аппарата. Пациентам с признаками дисфункции слухового аппарата или с факторами риска до начала лечения препаратом Зотеон Подхайлер, вероятно, потребуется проведение аудиологического обследования. Если больной сообщает о возникновении шума в ушах или потере слуха на стадии терапии препаратом Зотеон Подхайлер, врач должен рассмотреть вопрос о целесообразности его направления на аудиологическое исследование.
Нефротоксичность
Сообщалось о возникновении нефротоксичности при употреблении аминогликозидных лекарственных средств парентерально.
При проведении клинических исследований Зотеона Подхайлер развития нефротоксичности не отмечено. Нужно осторожно назначать препарат пациентам с известной или подозреваемой дисфункцией почек. Важно провести исследование функции почек. следует проводить повторную оценку уровня креатинина и мочевины в плазме крови после каждых 6 полных циклов лечения препаратом Зотеон Подхайлер.
Мониторинг концентрации тобрамицина в плазме крови
У пациентов с известной или подозреваемой дисфункцией почек или слухового аппарата следует контролировать уровень концентрации тобрамицина в плазме крови. В случае развития ото- или нефротоксичности у пациента, применяющего Зотеон Подхайлер, терапию тобрамицином следует прекратить до снижения его концентрации в плазме крови ниже 2 мкг/мл. Концентрации тобрамицина в плазме крови выше 12 мкг/мл ассоциируются с токсичностью тобрамицина, поэтому лечение следует прекратить в случае превышения этого уровня.
Концентрацию тобрамицина в плазме крови нужно мониторировать только с применением валидированных методов. Не предлогается проводить забор пробы крови из пальца ввиду риска загрязнения пробы.
Бронхоспазм
Сообщалось о развитии бронхоспазма в клинических исследованиях при употреблении лекарства Зотеон Подхайлер.
Для лечения бронхоспазма следует использовать надлежащие медицинские меры.
Первую дозу лекарства Зотеон Подхайлер нужно принимать под наблюдением врача после применения бронхолитического средства, если оно считается частью текущего режима терапии пациента. Показатель ОФВ1 следует измерять до и после ингаляции лекарства Зотеон Подхайлер. Если имеется признаки бронхоспазма, вызванного терапией, врачу следует провести тщательную оценку, преобладает ли польза продолжения применения лекарственного средства Зотеон Подхайлер над риском. Если предполагается развитие аллергической реакции, использование лекарства Зотеон Подхайлер следует прекратить.
Кашель
О возникновении кашля сообщалось при употреблении лекарственного средства Зотеон Подхайлер в клинических исследованиях. Кашель не был связан с бронхоспазмом. У детей в возрасте до 13 лет более вероятно может возникнуть кашель при лечении препаратом Зотеон Подхайлер по сравнению с пациентами более старшего возраста.
Если при употреблении лекарства Зотеон Подхайлер наблюдаются признаки длительного кашля, вызванного лечением, врачу следует рассмотреть вопрос о использовании Зотеона р-ра для небулайзерной терапии 300 мг/5 мл в роли альтернативного вида лечения.
Другие меры
Пациенты, которые получают сопутствующую терапию аминогликозидными средствами парентерально (или любой препарат, действующий на почечную экскрецию, такой как мочегонное средство), при необходимости должны проходить надлежащий клинический мониторинг, учитывая риск кумулятивной токсичности. Это включает отслеживание концентрации тобрамицина в плазме крови. Для пациентов с факторами риска на фоне предыдущей пролонгированной системной терапии аминогликозидными средствами, вероятно, до начала терапии препаратом Зотеон Подхайлер понадобится рассмотреть целесообразность проведения аудиологического обследования и оценки функции почек.
Надлежит с осторожностью назначать Зотеон Подхайлер пациентам с известными или подозреваемыми нейромышечными заболеваниями, такими как миастения гравис или болезнь Паркинсона. Аминогликозидные средства могут увеличивать выраженность мышечной слабости из-за возможного курареподобного действия на нейромышечную функцию.
Пациенты с кровохарканьем (>60 мл) были исключены из клинических исследований из-за отсутствия данных относительно применения у них лекарства Зотеон Подхайлер. Таким больным Зотеон Подхайлер следует использовать только в случае, когда польза лечения превышает риск индукции дальнейшего кровотечения.
на стадии клинических исследований у некоторых пациентов, которые применяли препарат Зотеон Подхайлер, отмечено повышение МИК аминогликозидных средств для исследуемых изолятов P. aeruginosa. Наблюдаемое повышение показателя МИК было в основном обратимым на стадии периодов без лечения.
Существует теоретический риск, что у пациентов, которые лечатся препаратом Зотеон Подхайлер, впоследствии могут развиться изоляты P. aeruginosa, резистентные к тобрамицину.
Методы определения чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам in vitro, которые применяли для парентеральной терапии тобрамицином, могут использоваться для мониторинга чувствительности микроорганизмов P. aeruginosa, выделенных у пациентов с кистозным фиброзом.
Использование на стадии беременности и кормления грудью. Беременность. Соответствующих данных относительно применения тобрамицина у беременных в форме ингаляции нет. Исследования применения тобрамицина на животных не выявили тератогенного эффекта. Но аминогликозидные средства могут причинить вред плоду (в частности врожденная глухота) при достижении высоких системных концентраций у беременной.
Зотеон Подхайлер запрещено использовать на стадии беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Пациентки, которые используют препарат Зотеон Подхайлер на стадии беременности, должны быть проинформированы о возможном вреде для плода.
Период кормления грудью. Количество тобрамицина, которое выделяется в грудное молоко женщины после ингаляции, неизвестно. Ввиду возможного развития ототоксичности и нефротоксичности у ребенка следует принять решение или о временном прекращении кормления грудью, или о прекращении терапии препаратом Зотеон Подхайлер, учитывая важность лечения для матери.
Фертильность. Результаты исследований на животных, которым п/к вводили тобрамицин, не показали наличия потенциального риска появления нарушения фертильности ни у самцов, ни у самок.
Дети. Препарат не прописывают детям в возрасте до 6 лет.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Специальных исследований относительно способности лекарства Зотеон Подхайлер влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами не проводили.

Взаимодействия

исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Зотеон Подхайлер не проводили. На основании профиля взаимодействия тобрамицина после в/в и ингаляционного применения одновременное и/или дальнейшее использование лекарства Зотеон Подхайлер с иными лекарственными средствами, которые оказывают нефротоксическое или ототоксическое воздействие, не рекомендуют.
Одновременное использование лекарства Зотеон Подхайлер с мочегонными средствами (такими как этакриновая кислота, фуросемид, мочевина или маннитол) не рекомендуют. Такие соединения могут увеличить токсичность аминогликозидных средств, изменяя концентрацию антибиотиков в плазме крови и тканях.
Другие лекарственные средства, которые увеличивают потенциальную токсичность аминогликозидных препаратов для парентерального применения:

  • амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, такролимус, полимиксины (риск повышенной нефротоксичности);
  • соединения платины (риск повышенной нефротоксичности и ототоксичности);
  • антихолинэстеразные средства, ботулотоксин (нейромышечные эффекты).

В клинических исследованиях пациенты, применявшие Зотеон Подхайлер, продолжали принимать дорназу альфа, бронхолитические препараты, ингаляционные кортикостероиды и макролидные средства. Данные о лекарственном взаимодействии с этими лекарствами получены не были.

Передозировка

нежелательные реакции, связанные с передозировкой лекарства Зотеон Подхайлер, установлены не были. Наибольшая суточная дозировка лекарственного средства Зотеон Подхайлер, которая переносится пациентом, не установлена. В случае признаков острой токсичности рекомендована немедленная отмена лекарства Зотеон Подхайлер и обследование функции почек.
В случае случайного перорального приема капсул Зотеон Подхайлер маловероятно развитие токсичности, так как тобрамицин слабо абсорбируется в неповрежденном пищеварительном тракте. Гемодиализ может быть полезным при выведении тобрамицина из организма.

Условия хранения

в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 °С.

Источники информации: rsml.med.by, mednet.by, drugs.com, webmd.com.