Химиотерапия цисплатином и циркадные ритмы

Большинство живых организмов — животных, растений, грибов и даже некоторых типов бактерий — имеют внутренние часы, циркадные часы, которые организуют биохимические, физиологические и поведенческие функции в каждой клетке в соответствии с 24-часовым циклом дневной ночи. 
Эти часы регулируют сон и бодрствование, уровни гормонов, температуру тела, сердечный ритм и кровяное давление, среди сотен других факторов.Наша лаборатория  изучает, как циркадные часы влияют на восстановление ДНК в клетке — естественный процесс, в котором группа ферментов путешествует по разрыву фиксации ДНК и ошибки, вызванные повреждающими эффектами УФ-излучения и химикатов, изменяющих ДНК. Без этих постоянно бдительных ферментов наши клетки будут накапливать мутации в нашей ДНК, что приведет к раку и другим заболеваниям. Понимание этой взаимосвязи между нашими ритмами организма и репарацией ДНК важно, потому что есть  свидетельства того,  что неисправные часы связаны с условиями от ожирения и эпилепсии до бессонницы и сезонного аффективного расстройства.В лаборатории Sancar мы изучали, как циркадные ритмы влияют на восстановление ДНК во время лечения популярным противораковым лекарственным средством цисплатина.Цисплатин используется для лечения большинства твёрдых тканей, включая рак яичек, яичников, колоректальных, легких и молочных желез. Он  убивает раковые клетки, повреждая их ДНК. Однако он также повреждает ДНК нормальных клеток, вызывая серьезные побочные эффекты, которые часто заставляют врачей прекращать лечение. Как нормальные, так и раковые клетки восстанавливают повреждение ДНК, вызванное цисплатином. Для успешного лечения требуется поражение раковых клеток с повреждением ДНК, когда они менее всего способны его восстановить, сохраняя здоровые ткани.В последние несколько десятилетий ученые пытались использовать циркадные часы, чтобы определять сроки терапии цисплатином. Их стратегия заключалась в том, чтобы давать цисплатин в определенное время, а затем следить за тем, как пациент жил, таким образом, выявляя время суток, которое приносило наибольшую пользу с наименьшими побочными эффектами. Однако,  эти  эксперименты  не удались, потому что выбор времени было несколько произвольно и не основан на том, что происходит внутри клетки.Когда я (Янян) присоединился к лаборатории несколько лет назад, команда д-ра Санкара выяснила связь между циркадными часами и восстановлением ДНК и разработала метод мониторинга того, как и когда были отредактированы отдельные сегменты ДНК. Я использовал эту методику для диаграммы, когда ДНК в клетках почек и печени мышей была отремонтирована, когда мы лечили животных цисплатином в течение 24 часов.В этом исследовании мы зафиксировали, когда и как хорошо каждый из 25 239 мышей генов был отремонтирован в течение 24-часового дня. Мы обнаружили, что ген, вызывающий рак, или ген, предотвращающий рак, фиксируется, когда препарат назначается в определенное время суток.Некоторые гены были всегда исправлены на рассвете; другие в сумерках. Это говорит о том, что лучшее время для химиотерапии — это когда здоровые клетки могут эффективно восстанавливать свою ДНК и когда опухолевые клетки плохо восстанавливаются.Имея в виду эти знания, мы надеемся экстраполировать наши результаты на ткани человека и раковые образования и найти оптимальные сроки, чтобы дать пациентам их терапию. Мы надеемся, что это поможет нам разработать индивидуальный курс химиотерапии с цисплатином, который мы называем хронохимиотерапией, которая синхронизирует доставку препарата с их и их раковыми циркадными часами.Наш подход учитывает закономерности восстановления отдельных генов в течение дня как в здоровой ткани, так и при раке. С дальнейшим тестированием мы надеемся определить, может ли хроническая терапия цисплатином улучшить выживание у больных раком.Автор: Яньян Ян — Постдокторант по биохимии и биофизике, Университет Северной Каролины — Чапел-Хилл.

Рубрики: Онкология

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *