Использование вирусов для лечения рака

/> />Исследователи разрабатывают вирусы, нацеленные на опухоль,  в качестве потенциальных методов лечения  рака.Более ста лет врачи были заинтересованы в использовании вирусов для лечения рака, и в последние годы небольшое, но все большее число пациентов начали использовать этот подход.Некоторые вирусы имеют тенденцию заражать и убивать опухолевые клетки. Известные как онколитические вирусы, эта группа включает вирусы, обнаруженные в природе, а также вирусы, модифицированные в лаборатории, для эффективного воспроизведения в раковых клетках без вреда здоровым клеткам.На сегодняшний день только один онколитический вирус — генетически модифицированная форма вируса герпеса для лечения меланомы — был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), хотя ряд вирусов оценивается как потенциальное лечение рака в клинических испытаниях.Онколитические вирусы уже давно рассматриваются как инструменты для прямого уничтожения раковых клеток. Но растущий объем исследований показывает, что некоторые онколитические вирусы могут работать, по крайней мере частично, путем активации иммунного ответа в организме против рака.Когда вирус заражает опухолевую клетку, вирус сам делает копии до тех пор, пока клетка не разрывается. Умирающая раковая клетка высвобождает материалы, такие как опухолевые антигены, которые позволяют распознавать рак или «видеть» иммунную систему.«Онколитические вирусы предупреждают иммунную систему о том, что что-то не так», — сказал Джейсон Чесни (Jason Chesney), доктор медицины, директор Университета Луисвилля Джеймса Грэма Брауна. Это может привести к иммунному ответу на соседние опухолевые клетки (местный ответ) или опухолевые клетки в других частях тела (системный ответ).По этой причине некоторые исследователи считают, что онколитические вирусы являются одной из форм иммунотерапии — лечения, которое использует иммунную систему против рака. Но многие в этой области согласятся с тем, что необходимы дополнительные исследования, чтобы узнать, как разные онколитические вирусы работают против рака.Современный подход к старой идееС конца 1800-х годов врачи заметили, что некоторые пациенты с раком вступают в ремиссию, но только временно, после вирусной инфекции. Согласно исследованию, представленному на спонсируемой NCI конференции по использованию микробов в качестве терапии рака в 2017 году, несколько десятков вирусов и несколько штаммов бактерий изучаются как потенциальные методы лечения рака.«Онколитическая вирусная терапия вызывает повышенный интерес у исследователей по одной причине: она работает», — сказал Хуан Фуе, доктор медицины из Университета Техаса, доктор медицины, доктор медицины, доктор Андерсон, который совместно разработал тип онколитического вируса, который тестируется у пациентов с опухолями головного мозга.Хотя понятие использования вирусов в терапии рака является старым, наука только начала продвигаться вперед в 1990-х годах с достижениями в области технологий генной инженерии, отметил Матиас Громье, доктор медицины, Duke Cancer Institute, который провел клинические испытания генетически модифицированных формы полиовируса.«В 2005 году произошел очередной сдвиг — люди начали понимать, что истинная ценность вирусов в терапии рака — это иммунотерапия», — продолжил доктор Громье. «Сегодня вирусы прочно утвердились как потенциальный вариант усиления и опосредующей иммунотерапию».Он добавил: «Это еще первые дни для онколитических вирусов, но теперь это становится интересным».Первая одобренная FDA онколитическая вирусная терапияПервым онколитическим вирусом для получения одобрения FDA было лечение меланомы, известной как  талимоген laherparepvec (Imlygic ®) или T-VEC. Лечение, которое вводится в опухоли, было сконструировано для получения белка, который стимулирует выработку иммунных клеток в организме и снижает риск возникновения герпеса.У некоторых пациентов, получавших терапию, опухоли, которые не могли быть удалены, сократились, что свидетельствует о том, что T-VEC может генерировать системный иммунный ответ, отметил Говард Кауфман, доктор медицинских наук, Института рака Рутгерса в Нью-Джерси.«Онколитический вирус убивает опухолевые клетки и вызывает выброс опасных сигналов, которые помогают генерировать иммунный ответ», — объяснил д-р Кауфман, который возглавил клиническое испытание, которое привело к утверждению T-VEC.Исследование взаимодействия с иммунной системойНа совещании NCI об использовании микробов в качестве терапии рака в прошлом году более 350 исследователей обсудили многие темы, в том числе необходимость лучше понять, как инфекционные агенты взаимодействуют с опухолями и компонентами иммунной системы.Биологические механизмы, используемые вирусами для уничтожения опухолей, зависят от различных факторов.Некоторые вирусы работают в основном за счет убийства опухолевых клеток, тогда как другие работают, направляя локальные или системные иммунные ответы, пояснил он. Тем не менее, «на совещании был достигнут консенсус, который даже для непосредственных онколитических терапий, вероятно, является важным иммунным компонентом ответа», — добавил он.Д-р Кауфман отметил, что T-VEC, когда он предоставляется отдельно или в сочетании с другими видами терапии, как правило, хорошо переносится пациентами в клинических испытаниях.«Мы по-прежнему впечатлены безопасностью этих подходов», — сказал он. «Качество жизни для многих из этих пациентов практически не зависит от этих агентов».Использование вирусов для усиления иммунного ответа организмаОдной из проблем для исследователей сейчас является попытка усилить иммунный ответ на опухоль с помощью различных стратегий, в том числе путем комбинирования онколитической вирусной терапии и иммунотерапии.Обещание этого подхода было продемонстрировано в двух ранних клинических испытаниях. Пациенты с меланомой, получившие T-VEC плюс тип иммунотерапии, известный как ингибитор контрольной точки, имели более высокие показатели ответа, чем те, кто получал только контрольный контрольный пункт.В одном исследовании почти 200 пациентов получали Т-ВЭЦ с или без ipilimumab (Yervoy®). Результаты показали исследователям, что комбинированная терапия может индуцировать иммунный ответ. «Для меня это большой вывод этого исследования», — сказал д-р Чесни, который возглавлял клиническое исследование с доктором Кауфманом.Во втором исследовании, которое включало 21 пациента, T-VEC сочетали с пембролизумабом (Keytruda®). Исследователи обнаружили, что онколитический вирус индуцировал инфильтрацию иммунных клеток, известных как Т-клетки, в опухоли, которые имели низкий уровень этих клеток до лечения.Исследование предполагает, что вирусная терапия может изменить местное микроокружение, чтобы сделать иммунологически «холодную» опухоль, то есть опухоль, не содержащую Т-клеток, в воспаленную или «горячую» опухоль, отметил Джон БАГ Хаанен, доктор философии., Нидерландского онкологического института в комментарии, сопровождающем результаты исследования.В настоящее время проводится клиническое исследование фазы 3 с участием 600 пациентов с меланомой, которые получат T-VEC с или без пембролизумаба для оценки комбинированной терапии в большом рандомизированном исследовании.Та же комбинация — T-VEC — pembrolizumab — также оценивается в клиническом исследовании для пациентов с продвинутой меланомой, которая прогрессировала, несмотря на лечение ингибитором контрольной точки, таким как пембролизумаб или ниволумаб (Opdivo®).Это исследование, спонсируемое NCI, проверяет идею о том, что инъекции T-VEC в доступные опухоли меланомы увеличивают проникновение иммунных клеток в эти и потенциально другие опухоли, что делает их восприимчивыми к лечению пембролизумабом.Новый способ доставки вирусовБольшинство онколитических вирусных терапий были протестированы у пациентов с меланомой или опухолями головного мозга, и большинство методов лечения было дано как инъекции в опухоли. Два новых исследования подчеркивают усилия по расширению числа видов рака, которые лечились онколитическими вирусными терапиями, а также изучает методы доставки вирусных частиц.Одно из исследований показало, что онколитический вирус, который внутривенно вводится, может пересекать гематоэнцефалический барьер и проникать в опухоли головного мозга, убивая опухолевые клетки. Лечение использует тип вируса, известный как реовирус, который вызывает легкие симптомы простуды или гриппа желудка у детей.Во втором исследовании исследователи протестировали вирус Мараба, который был первоначально изолирован из организма песчаной мухи в Бразилии, в качестве способа сенсибилизации опухолей к иммунотерапии в модели рака молочной железы изучаемой на мыши.В обоих исследованиях исследователи обнаружили, что предоставление онколитической вирусной терапии до операции может изменить иммунный ответ организма и усилить результаты лечения.
 «Комбинированные иммунотерапии, подобные этим, могут быть наиболее эффективными при использовании на ранней стадии лечения, когда опухолевая нагрузка меньше, а иммунные системы остаются нетронутыми», — отметила Мари-Клод Буржуа-Дайнхо, доктор философии, Университета Оттавы, следователь по Марабабе вирусное исследование.Тестирование модифицированной формы полиовируса против опухолей головного мозгаВ Duke Cancer Institute доктор Громье и его коллеги тестировали разработанный полиовирус под названием PVS-RIPO у пациентов с глиобластомой.Когда исследование началось в середине 1990-х годов, д-р Громье рассматривал онколитические вирусы в основном в качестве агентов для убийства раковых клеток. Однако его мышление изменилось, поскольку PVS-RIPO был испытан у пациентов, и его команда заметила клинические изменения, связанные с иммунными ответами у пациентов.«От первых пациентов мы наблюдали очень четкие признаки того, что вирус вызвал противоопухолевые иммунные реакции», — вспоминал д-р Громье. У некоторых пациентов излечивалась опухоль в мозге и «глубокие изменения в опухолях, которым потребовались месяцы, чтобы развиться, согласуются с тем, что вирус вызвал противоопухолевые иммунные реакции», объяснил он.Основываясь на результатах клинических исследований, FDA в 2016 году предоставил «прорывный статус» на полиовирусную терапию, что позволяет чиновникам FDA ускорить одобрение.«Мы заинтересованы в изучении того, что мы можем комбинировать с PVS-RIPO», — сказал д-р Громье. «Кажется, все согласны с тем, что ни один способ лечения не будет панацеей в лечении рака».Исследование механизмов онколитической вирусной терапииЧтобы узнать больше о механизмах, с помощью которых полиовирусная терапия атакует опухолевые клетки, исследователи Duke Cancer Institute недавно провели эксперименты в линиях раковых клеток и у мышей.Они обнаружили, что раковые клетки, инфицированные PVS-RIPO, высвобождали опухолевые антигены и другие материалы, которые активировали иммунные клетки, называемые дендритными клетками, и индуцировали иммунный ответ против раковых клеток.«На модели мыши мы показали, что полиовирус может индуцировать ответ Т-клеток, который распознает опухоль», — сказала Смита Наир, доктор философии, Медицинской школы Университета Дьюка. Обнаружение обеспечивает дополнительную поддержку для тестирования онколитического вируса в сочетании с другими типами иммунотерапии, включая ингибиторы контрольных точек, добавила она.Команда Duke Cancer Institute планирует клиническое испытание для тестирования PVS-RIPO у шести пациентов с тройным отрицательным раком молочной железы. За две недели до операции, пациенты получат инъекции лечения в свои опухоли и будут следовать, чтобы определить, вызывает ли полиовирус любые изменения в молекулах иммунной системы или в опухоли.Будущие исследовательские вопросы и приоритеты для поляПоскольку онколитические вирусы тестируются в клинических испытаниях, исследователи попытаются узнать, какие пациенты могут реагировать. «Нам нужны биомаркеры, чтобы помочь разработать эффективную комбинационную терапию и выбрать пациентов, которые, скорее всего, получат выгоду от определенных комбинаций», — сказал д-р Наир.Д-р Чесни отметил, что еще одной проблемой для этой области будет использование знаний, полученных в ходе клинических испытаний меланомы, для разработки методов лечения пациентов с другими типами опухолей.Для исследователей также важно понять, «сколько опухолевых инфекций и убийств требуется для лечения рака», — сказал доктор Громье. «Это важные вопросы, на которые нам нужно ответить, и мы над этим работаем».Онколитические вирусы могут также выявить понимание иммунотерапииИсследование онколитических вирусов может дать представление об использовании современных иммунотерапий.««Вирусы — отличные инструменты, помогающие нам понять, как работает противоопухолевый иммунный ответ», — сказал д-р Фуэо. «То, что мы узнаем из вирусов, поможет нам продвинуть поле иммунотерапии вперед».Эволюция в мышлении о онколитических вирусах, представляет собой важный сдвиг, который имеет последствия для будущих исследований.««Мы привыкли думать только о том, чтобы сделать вирусы лучше — более мощными — при убийстве опухолевых клеток», — сказал д-р Фуэо.  «Теперь нам нужно найти способы помочь вирусам повысить иммунный ответ».

Рубрики: Онкология

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *