Ленвима, Ленватиниб — описание и инструкция

Ленвима

Название препарата: Lenvima

Действующее вещество: Ленватиниб* (Lenvatinibum*)

АТХ: L01XE Ингибиторы протеинкиназы

Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Состав препарата Lenvima

Капсулы с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 10 mg» на корпусе; содержимое капсул — гранулы белого или почти белого цвета.

1 капс содержит ленватиниба мезилат 12.25 мг, что соответствует содержанию ленватиниба 10 мг

Вспомогательные вещества: кальция карбонат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, гипролоза низкозамещенная, тальк; оболочка из гипромеллозы (гипромеллоза, титана диоксид, краситель железа оксид желтый (E172), краситель железа оксид красный (E172)); чернила (шеллак, краситель железа оксид черный (E172), калия гидроксид, пропиленгликоль).

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Капсулы, 4 мг: капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 4 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Капсулы, 10 мг: капсулы размером №4 с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 10 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Ленватиниб считается множественным ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее влияние на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1-, 2-, 3- и 4-го типов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.

Фармакодинамические эффекты

Электрофизиологические параметры сердца. Обследование влияния ленватиниба на интервал QT у здоровых добровольцев показало, что прием однократных доз 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc.

Клиническая эффективность. Эффективность лекарства Ленвима при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость. У пациентов, получавших ленватиниб, показано статистически значимое увеличение показателя ВБП в сравнении с пациентами из группы плацебо (медиана ВБП (95% ДИ) составила 18,3 против 3,6 мес в группе плацебо).

Фармакокинетика

Всасывание. Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: Cmax в плазме крови достигается где-то через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает действие на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме лекарства с пищей здоровыми добровольцами достижение Cmax лекарства в плазме крови замедлялось на 2 ч.

Распределение. В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Препарат связывался в основном с альбумином и в незначительной степени — с альфа1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб считается субстратом P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не считается субстратом белков-переносчиков органических анионов (ОАТ) и катионов (ОСТ) (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Метаболизм. В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 считается преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Но в экспериментах in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное действие на экспозицию ленватиниба (см. «Взаимодействие»).

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит лекарства. Метаболиты М2’ и М3’ (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ AUC0-inf показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма лекарства у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации о-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуется с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Выведение. После достижения Cmax концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет где-то 28 ч.

После введения 6 пациентам с сóлидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозировки выводилось через кишечник и 1/4 — через почки.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М2 (около 5% от дозировки), за которым следовал неизмененный ленватиниб (около 2,5%).

Линейность/нелинейность

Пропорциональность показателей системной экспозиции дозе лекарства и накопление лекарства в организме. У пациентов с сóлидными опухолями, получавших однократные и многократные дозировки ленватиниба один раз в сутки, показатели системной экспозиции лекарства (Cmax и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозировки от 3,2 до 32 мг один раз в сутки.

В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную возможность к накоплению в организме. На фоне введения лекарства в указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (Rac) варьировала от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Отдельные группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг. Медиана T1/2 лекарства имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируясь от 26  до 31 ч, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозировки ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).

Уровень системной экспозиции ленватиниба, который оценивался при применении скорректированных по дозе показателей AUC0–t и AUC0–inf для несвязанной фракции лекарства, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности составлял приблизительно 65, 122  и 273% (соответственно) от уровня системной экспозиции лекарства у пациентов с правильной функцией печени.

При применении аналогичных величин AUC0–t и AUC0–inf было показано, что у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности уровень системной экспозиции ленватиниба составлял приблизительно 119, 107 и 180% (соответственно) от уровня системной экспозиции лекарства у пациентов с правильной функцией печени (см. «Способ применения и дозировки», содержащий рекомендации по дозированию лекарства для пациентов с печеночной недостаточностью).

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. Доля несвязанной фракции ленватиниба была сходной у лиц правильной функцией почек — средняя величина ± стандартное отклонение: (8±3)% и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью — (9±2)%.

Значения показателя AUC0–inf для несвязанной фракции лекарства, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составляли 54, 129 и 184% (соответственно) от такового у пациентов с правильной функцией почек. Кроме того, в расчеты прогнозируемого уровня системной экспозиции было включено линейное уравнение для учета зависимости между клиренсом креатинина и показателем AUC0–inf. Расчеты показали, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует прогнозировать повышение уровня системной экспозиции ленватиниба в 2,4 раза (см. «Способ применения и дозировки», содержащий рекомендации по дозированию лекарства для пациентов с почечной недостаточностью).

Действие возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг один раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывают влияния на клиренс лекарства.

Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.

Геномный анализ фармакокинетических показателей ленватиниба. В связи с активным метаболизмом ленватиниба в организме человека была исследована степень зависимости клиренса лекарства от различных фенотипов активности ферментов и молекулярных переносчиков, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, при применении метода генотипирования по микрочиповой технологии (платформа DMET Plus компании Affymetrix). Было показано, что ни один из фенотипов активности ферментов CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6 и CYP2C19 не оказывал значимое действие на клиренс ленватиниба.

Показания препарата Ленвима®

Лечение пациентов с прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам лекарства;
  • хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • детский возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

С осторожностью: артериальная гипертензия (см. «Особые указания»); печеночная недостаточность (см. «Особые указания»); почечная недостаточность (см. «Особые указания»); перенесенные хирургические операции или лучевая терапия (см. «Особые указания»); пациенты старше 75 лет (см. Особые группы пациентов в разделе «Побочные действия»); врожденный синдром удлиненного интервала QT, застойная сердечная недостаточность или брадиаритмия; пациенты, одновременно получающие лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (нужен мониторинг ЭКГ-показателей).

Применение при беременности и кормлении грудью

Информации о использовании ленватиниба у беременных женщин недостаточно. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный результат.

Женщинам следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции на стадии применения ленватиниба и в течении по меньшей мере одного месяца после завершения лечения.

Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца, грудное вскармливание следует прекратить на стадии приема ленватиниба матерью.

Фертильность. Воздействие ленватиниба на фертильность человека не изучено. Ведение лекарства крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

Побочные эффекты

Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенном анализе данных о безопасности лекарства у 1108 пациентов, получавших ленватиниб в рамках клинических исследований, включая 452 пациента с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с иными онкологическими заболеваниями.

Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду (≥30 % случаев), включали артериальную гипертензию, диарею, снижение аппетита, снижение массы тела, утомляемость, тошноту, протеинурию, стоматит, рвоту, дисфонию, головную боль и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ). Большинство нежелательных реакций 3-й или 4-й степени тяжести развивались в течение первых 6 мес лечения, за исключением диареи, которая возникала в течении всего периода лечения, а также потери массы тела, которая нарастала с течением времени.

Среди 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозировки ленватиниба в 63,1% случаев и к полной отмене лекарства — в 19,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозировки лекарства, являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене лекарства, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, инсульт, диарею и ТЭЛА.

Ниже приведены побочные реакции со стороны классов и систем органов, выявленные у 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, в ходе клинических исследований.

Частота появления определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — перианальный абсцесс.

В отношении крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто — лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови); нечасто — инфаркт селезенки.

В отношении эндокринной системы: часто — повышение уровня ТТГ в крови, гипотиреоз.

В отношении обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела, гипокальциемия, гипокалиемия; часто — обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови), гиперхолестеринемия (включая повышение уровня Хс в крови).

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

В отношении нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, дисгевзия; часто — инсульт; нечасто — монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения, синдром обратимой задней энцефалопатии.

В отношении сердца: часто — удлинение интервала QT, снижение фракции выброса, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)1.

В отношении сосудов: очень часто — артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и повышение cАД), артериальная гипотензия, кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохаркание, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпуру, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузальное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли)1; часто — ТЭЛА1.

В отношении дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония, кашель.

В отношении ЖКТ: очень часто — диарея, воспаление полости рта (включая афтозный стоматит, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — фистула прямой кишки, метеоризм.

В отношении печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, АЛТ, гипоальбуминемия, повышение активности ЩФ, нарушение функции печени, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто — повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственноиндуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

В отношении кожи и подкожных тканей: синдром ЛПЭ, сыпь, алопеция; часто — гиперкератоз.

В отношении скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

В отношении почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев)1, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, астенический синдром, периферический отек; часто — чувство дискомфорта.

1 Включая случаи с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций (см. также «Особые указания»)

Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и повышение сАД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до появления артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один клинический случай 4-й степени) имела место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки терапии ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозировки лекарства (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.

Протеинурия. В ходе основного клинического исследования протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до появления протеинурии составляла 6,7 нед.

Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки терапии ленватинибом (16,9% пациентов) или снижения дозировки лекарства (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8% пациентов.

Гепатотоксическое воздействие. В ходе основного клинического исследования наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени — АЛТ (7,7% пациентов группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6,9% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана продолжительности времени до появления нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12,1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени) имела место у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4,6% пациентов, снижению дозировки ленватиниба — у 2,7% пациентов и полной отмене лекарства — у 0,4% пациентов.

В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с иными видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит.

Кровотечения. В ходе клинического исследования кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ≥0,75% выше, чем в группе плацебо, включали носовые кровотечения (11,9%), гематурию (6,5%), ушибы (4,6%), кровотечения из десен (2,3%), гематохезию (2,3%), кровотечения из прямой кишки (1,5%), гематомы (1,1%), геморроидальные кровотечения (1,1%), кровотечения из гортани (1,1%), петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 10,1 нед. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте появления серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или снижению его дозировки (0,4 и 0%).

В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с иными видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) пациентов с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0,5%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая 3 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду (артериальное кровотечение, геморрагический инсульт и кровоизлияние в опухоль головного мозга) и 2 пациентов с иными онкологическими заболеваниями (кровохарканье и кровотечение из тканей опухоли).

Гипокальциемия. В ходе клинического исследования гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,1 нед. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо.

В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозировки ленватиниба (что имело место у 1,5 и у 1,1% пациентов соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.

Особые группы пациентов

Воздействие возраста. Пациенты в возрасте более 75 лет имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.

Воздействие пола. У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты появления артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и ЛПЭ, а у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.

Воздействие расовой принадлежности. В сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту появления периферических отеков, утомляемости, ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. У пациентов японской этнической группы отмечалось повышение частоты артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, снижения аппетита, утомляемости и тромбоцитопении в сравнении с иными популяциями.

Пациенты с наличием артериальной гипертензии в анамнезе. У пациентов с наличием артериальной гипертензии была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации, артериальной гипотензии, ТЭЛА и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты).

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести) и ЛПЭ, а также более высокую частоту астенического синдрома, утомляемости и гипокальциемии, в сравнении с пациентами с правильной функцией печени.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек чаще обнаруживались такие нежелательные явления, как артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия и повышение уровня ТТГ (в сравнении с пациентами без нарушения функции почек). Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.

Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших на стадии пострегистрационного применения лекарственного лекарства. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его использовании. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

Взаимодействие с другими препаратами

Воздействие других ЛС на ленватиниб

Субстраты изоферментов CYP3A, P-gp и BCRP. При одновременном использовании ленватиниба с лекарствами, которые угнетают или индуцируют изоферменты CYP3A и P-gp, а также подавляют BCRP, коррекция дозировки ленватиниба не требуется.

Препараты, изменяющие pH в полости желудка. По данным популяционного анализа фармакокинетики ленватиниба у пациентов, получавших препарат в дозах до 24 мг один раз в сутки, препараты, повышающие pH желудочного сока (блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы, антациды) не оказывали существенное воздействие на системную экспозицию ленватиниба.

Другие химиотерапевтические препараты. Одновременное использование ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов.

Воздействие ленватиниба на другие лекарственные препараты

Субстраты ферментов системы цитохрома P450 или УДФ-ГТ. Ленватиниб не является ни мощным ингибитором, ни индуктором ферментов системы цитохрома Р450 или (УДФ-ГТ).

Субстраты P-gp и BCRP. Ингибирующее воздействие ленватиниба на процессы молекулярного транспорта, опосредуемые P-gp и BCRP, являлось минимальным или отсутствовало. Аналогично, экспрессии мРНК гена, кодирующего синтез P-gp, не наблюдалось.

Субстраты OAT, OCT, OATP, BSEP и альдегидоксидазы. Ленватиниб продемонстрировал ингибирующий результат в отношении переносчиков ОАТ OAT1 и OAT3, переносчиков ОСТ OCT1 и OCT2, органического полипептида, транспортирующего анионы (ОАТР) OATP1B1, а также BSEP; угнетение OATP1B3 являлось минимальным или отсутствовало. Ленватиниб не подавлял активность альдегидоксидазы в цитозоле клеток печени.

Способ применения и дозы

Внутрь, один раз в сутки где-то в одно и то же время, не зависимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой.

Лечение препаратом Ленвима должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендованная суточная дозировка лекарства Ленвима составляет 24 мг один раз в сутки. Суточная дозировка может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности лекарства (см. Коррекция дозировки).

В случае пропуска очередной дозировки лекарства более чем на 12 ч эта дозировка должна быть пропущена. Следующая дозировка лекарства должна быть принята в обычное время.

Лечение препаратом должно продолжаться, пока присутствует клиническая польза.

Коррекция дозировки. Для устранения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозировки лекарства или его полная отмена. Легкие или умеренно тяжелые нежелательные реакции (1-й или 2-й степени) в большинстве случаев не требуют прерывания лечения, за исключением тех случаев, когда они плохо переносятся пациентами, несмотря на проведение оптимально выбранного лечения.

При тяжелых (3-я степень) или плохо переносимых пациентом нежелательных реакциях нужно приостановить лечение препаратом Ленвима до исчезновения или уменьшения выраженности нежелательной реакции, после чего может быть возобновлен прием лекарства в уменьшенной дозе (предлагаемые инструкции по коррекции дозировки приведены в Таблице 1).

Тактика при нежелательных реакциях, угрожающих жизни (4-я степень), может включать те же мероприятия, что и при тяжелых реакциях. Возобновление лечения препаратом вероятно лишь после исчезновения или уменьшения выраженности нежелательной реакции, в противном случае предлогается полная отмена лекарства.

При установлении степени тяжести нежелательной реакции следует руководствоваться актуальной версией Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Оптимально выбранное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки терапии или снижения дозировки лекарства Ленвима. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности (см. «Особые указания»).

Таблица 1 — Рекомендации по коррекции дозировки лекарства

Уровень дозировкиСуточная дозировка, мгЧисло капсул
Рекомендуемая суточная дозировка242 капс. по 10 мг и 1 капс. по 4 мг
Первое снижение дозировки202 капс. по 10 мг
Второе снижение дозировки141 капс. по 10 мг и 1 капсула по 4 мг
Третье снижение дозировки10 мг11 капс. по 10 мг

1Дальнейшее снижение дозировки лекарства должно проводиться в индивидуальном порядке в связи с ограниченным объемом данных о использовании лекарства в дозах ниже 10 мг.

Использование у отдельных групп пациентов

В некоторых субпопуляциях пациентов может иметь место сниженная переносимость ленватиниба (см. «Побочные действия»). После начала лечения ленватинибом рекомендованная дозировка может быть изменена в зависимости от индивидуальной переносимости лекарства.

Пациенты с артериальной гипертензией. Достаточный контроль над АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. на стадии терапии следует проводить регулярный мониторинг показателей АД (см. «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозировки лекарства по состоянию функции печени не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная дозировка ленватиниба составляет 14 мг один раз в сутки. Может потребоваться дополнительная коррекция дозировки лекарства.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозировки лекарства по состоянию функции почек не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендованная дозировка ленватиниба составляет 14 мг один раз в сутки. Может потребоваться дополнительная коррекция дозировки лекарства. Ленватиниб не исследовался у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, в связи с чем, использование лекарства у данной категории пациентов не предлогается.

Пациенты приклонного возраста. Коррекция дозировки лекарства по возрасту не требуется.

Дети. Использование ленватиниба противопоказано у детей младше 2 лет в связи с наличием угрозы для роста и развития внутренних органов. Безопасность и эффективность ленватиниба у детей в возрасте от 2 до 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка

Описаны случаи передозировки ленватиниба, включая его однократное использование в дозе 144 мг, что в 6 раз превышает рекомендованную суточную дозу лекарства. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба, или протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях.

Лечение: специфический антидот при передозировке ленватиниба отсутствует. В случае подозреваемой передозировки нужно прекратить прием лекарства и, при необходимости, начать соответствующую поддерживающую терапию.

Особые указания

Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, в основном, развивалась на ранних этапах лечения. Достаточный контроль показателей АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки терапии ленватинибом или снижения дозировки лекарства. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 нед после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно.

При необходимости при лечении артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, представленные в таблице 2.

Таблица 2 — Рекомендации по лечению артериальной гипертензии

Уровень АДРекомендуемые мероприятия
сАД от 140 до 160 мм рт. ст. или дАД от 90 до 100 мм рт. ст.Продолжать прием ленватиниба и назначить антигипертензивную терапию, если больной ее не получает
ИЛИ
Продолжать прием ленватиниба и увеличить дозу применяемого антигипертензивного лекарства либо назначить дополнительное лечение для нормализации АД
сАД более 160 мм рт. ст. или дАД более 100 мм рт. ст., несмотря на проведение оптимально выбранной антигипертензивной терапии1. Приостановить прием ленватиниба
2. При снижении сАД до 150 мм рт. ст. и дАД — до 95 мм рт. ст. и при получении стабильной дозировки антигипертензивного лекарства в течение не менее 48 ч, может быть возобновлен прием ленватиниба в уменьшенной дозе (см. «Способ применения и дозировки»)
Угрожающие жизни осложнения (злокачественная гипертензия, неврологические расстройства или гипертонический криз)Больной нуждается в неотложной медицинской помощи. Прекратить прием ленватиниба, начать соответствующее лечение

Протеинурия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, в основном, развивалась на ранних этапах лечения. У пациентов, получающих ленватиниб, нужно проводить регулярное обследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозировки или полная отмена лекарства (см. «Способ применения и дозировки»).

Нарушение функции почек или почечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в т.ч. случаи почечной недостаточности (см. «Побочные действия»). Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности.

Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозировки лекарства или его полная отмена (см. «Способ применения и дозировки»).

Сердечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой менее 1%), а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. «Побочные действия»).

Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки терапии, коррекции дозировки лекарства или его полной отмены (см. «Способ применения и дозировки»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней энцефалопатии (с частотой менее 1%). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза нужно проведение МРТ. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД (см. Артериальная гипертензия).

У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозировки лекарства или его полная отмена (см. «Способ применения и дозировки»).

Гепатотоксическое воздействие. Наиболее частые нежелательные реакции, связанные с гепатотоксическим действием лекарства, включали повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой менее 1%). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Обследование показателей функции печени должно проводиться до начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно в течении всего периода лечения. В случае появления признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозировки лекарства или его полная отмена (см. «Способ применения и дозировки»).

Кровотечения. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи кровотечений. У некоторых пациентов с наличием метастазов в головном мозге регистрировались летальные внутричерепные кровоизлияния. В случае появления кровотечения, может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозировки лекарства или его полная отмена (см. «Способ применения и дозировки»).

Тромбоэмболии артерий (ТЭА). У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы ТЭА, в т.ч. цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда. Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными в течении предшествующих 6 мес.

Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозировки лекарства или его полная отмена (см. «Способ применения и дозировки»).

Удлинение интервала QT. Воздействие ленватиниба, применяемого в дозе 32 мг, на продолжительность интервала QT/QTc изучалось в рамках углубленного исследования данного эффекта у здоровых добровольцев. В ходе данного исследования ленватиниб не увеличивал продолжительность интервала QT. Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Мониторинг ЭКГ-показателей должен проводиться у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной возможностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов IА и III). У всех пациентов следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов.

Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния ленватиниба на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Ленватиниб может вызывать такие нежелательные явления, как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место эти симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

Форма выпуска

Капсулы, 4 мг, 10 мг. По 10 капс. в контурной ячейковой упаковке (блистере) из фольги алюминиевой, ламинированной полимером.

По 3 бл. помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Производитель

Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Соединенное Королевство. Eisai Manufacturing Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, United Kingdom.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Эйсай Юроп Лимитед, Соединенное Королевство. Eisai Europe Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, United Kingdom.

Организация, уполномоченная принимать претензии на территории РФ: ООО «Эйсай». 117342, Москва, ул Профсоюзная, 65, к. 1.

Тел.: (495) 580-70-26; факс: (495) 580-70-28.

Электронная почта: info_russia@eisai.net.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Ленвима®

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.